【乙愈新生】是正大天晴中央医学中心立足慢乙肝功能性治愈前沿，汇聚临床研究智慧，追踪最新学术动态，聚焦乙肝治疗临床热点的学术品牌。本期“乙愈新生丨功能性治愈导向下的CHB患者管理新思路”将围绕功能性治愈展开，探讨由功能性治愈导向下的慢乙肝患者管理的新思路。

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B, CHB）目前仍是全球及我国面临的重要卫生公共挑战。尽管核苷（酸）类似物（Nucleos(t)ide analogues,NAs）可持续抑制病毒复制，聚乙二醇干扰素-α（Pegylated interferon alfa,PEG-IFN-α）可使部分患者获得乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除，但现有方案下总体HBsAg清除比例仍有限。多数接受NAs的患者需要长期治疗，肝病进展及肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）风险虽可降低，但仍未完全消除。

随着欧洲肝脏研究学会（EASL）2025版指南、美国肝病研究学会与美国传染病学会（AASLD/IDSA）2025版指南，以及《中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识（2025版）》的发布，CHB诊疗目标已提升至追求“功能性治愈（Functional Cure,FC）”[1-3]。

01
策略破局
实现功能性治愈的临床路径

现阶段，利用NAs与PEG-IFN-α追求功能性治愈，需要先评估患者是否适合干扰素治疗，再结合基线特征与治疗中应答选择方案，兼顾疗效、安全性和患者意愿[4]。

01

现有治疗药物的优势与局限

NAs：抑制逆转录，降低病毒载量，逆转病毒血症对免疫的抑制，但对cccDNA转录与HBsAg表达无直接作用，单药HBsAg清除率通常<1%[5]。

PEG-IFN-α：兼具抗病毒与激活天然/适应性免疫的双重作用，但单药疗效受人群差异与不良反应限制。

02

协同联合与序贯治疗策略

NAs与PEG-IFN-α的作用机制具有互补性，临床证据支持部分患者在NAs基础上加用PEG-IFN-α获益。一项纳入7项试验、692例患者的荟萃分析显示，相较NAs单药治疗：HBsAg清除率约1%–3%，血清学转换率几乎为0；加用PEG-IFN-α后：HBsAg清除率约8%–15%，血清学转换率约5%–12%；相对危险度分别为4.37和3.98，但不良事件也有所增加[6]。PROSPER个体数据荟萃分析进一步提示，较低的治疗起始HBsAg水平与更高的清除率相关[7]。“加用”指继续NAs并加入PEG-IFN-α，“换用”则涉及停用NAs后转为PEG-IFN-α，两种路径需分别评估病毒学反弹与停药风险[6]。

02
全程管理
功能性治愈视角下的精准临床实践

01

基线分层与治疗前评估

共识强调，精准识别“优选/优势”人群，是提高功能性治愈机会的重要环节。基线指导治疗（Baseline-Guided Therapy，BGT）可为方案选择提供依据，但不能仅凭HBsAg水平决定治疗。BGT策略可提高治疗成功率和成本效益，避免无效暴露。其核心筛选要素包括：

基线HBsAg低水平：这是预测HBsAg清除的重要因素。

NAs经治后达到稳定病毒学与血清学应答：长期强效低耐药NAs治疗后，乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（Hepatitis B Virus Deoxyribonucleic Acid, HBV DNA）持续低于检测下限、乙型肝炎e抗原（Hepatitis B e Antigen, HBeAg）阴转、HBsAg进入低平台区的患者，可部分恢复宿主免疫功能，为后续PEG-IFN-α的免疫调节作用创造“窗口期”。多项研究（OSST、NEW SWITCH、珠峰项目）证实，此类序贯/联合方案的HBsAg清除率高于单纯NAs[8-10]。

02

结合应答与耐受性，个体化调整疗程

即使基线属于优势人群，个体应答仍有差异。应答指导治疗（Response-Guided Therapy，RGT）通过动态观察HBsAg、HBV DNA及安全性指标，结合患者耐受性决定继续、延长或停止PEG-IFN-α，以优化获益与风险。

03

规范巩固治疗，审慎评估停药

获得HBsAg清除后，应结合具体治疗方案及肝病基础，个体化评估巩固治疗需求与停药时机，兼顾应答持久性和停药安全性。对于代偿期肝硬化患者，停用NAs尤需审慎。

04

停药后的复发监测与长期风险管理

功能性治愈不等于彻底清除病毒，停药早期侧重确认持续应答及发现复发，达到功能性治愈后仍需长期关注HCC与其他肝脏结局，并按不同阶段安排随访。

复发监测与定期随访：每6个月监测甲胎蛋白、乙肝病毒学指标及影像学检查，尤其肝癌监测。HBsAg清除后仍存在低水平HCC风险，尤其肝硬化或高龄清除者[1,11,12]。

AASLD/IDSA 2025扩展HCC筛查人群：存在肝硬化病史或HCC家族史者；无论HBsAg清除是自发性还是通过抗病毒治疗实现，对于已确诊肝硬化者以及在HBsAg清除时年龄为45-50岁或更年长的非肝硬化患者，仍存在显著的HCC风险[3]。

05

强化安全性监测，规范不良反应管理

功能性治愈方案的实施应兼顾疗效与耐受性，将安全性监测贯穿治疗全程。治疗期间，应根据具体方案监测肝功能、血常规及相关不良反应。对于ALT升高，应结合其幅度及变化趋势、HBsAg和HBV DNA变化、胆红素、凝血功能及肝病基础，综合判断原因与严重程度，避免将其直接等同于有益的免疫激活。出现胆红素升高、凝血功能恶化或失代偿征象时，应及时专科评估，并依据药物说明书及相关规范调整、暂停或停用可疑药物[1,12]。

03
前沿展望
未来“多靶点联合治疗”格局

未来，慢性乙型肝炎的治疗范式将逐渐突破单一药物持续抑毒的局限，演变为“病毒抑制 + 靶向清抗 + 免疫激活”的联合/序贯策略（即 NAs + ASO/siRNA + PEG-IFN-α/新型免疫调节剂）。单一靶点药物难以同时解决“病毒复制”、“表面抗原高表达”和“免疫功能缺陷”三者叠加的难题。而这一协同路径可在 HBV生命周期及宿主免疫应答的不同节点分别作用，是追求CHB 功能性治愈的关键突破口。

01

治疗终点

患者将逐渐摆脱“终身服药”的心理与经济负担，转而采用固定有限疗程。其中，Bepirovirsen作为靶向HBV RNA的反义寡核苷酸，其Ⅲ期临床研究B-Well 1和B-Well 2为有限疗程策略提供了具体证据。研究对象为接受稳定NAs治疗、无肝硬化且基线HBsAg >100且≤3000 IU/mL的成人患者，评估在NAs基础上加用bepirovirsen用药24周，符合预设条件者于第48周停用NAs，第72周评估功能性治愈。两项试验的bepirovirsen组分别有20%（127/650）和19%（106/570）达到主要终点，安慰剂组分别为0%（0/328）和0%（0/286）[13]；而在中国亚组中，100–1000 IU/mL达35%，100–500 IU/mL达44%，100–200 IU/mL达61%[14]。

02

应答监控

临床医生可在治疗12周时，通过高敏HBsAg、乙型肝炎病毒核心相关抗原（Hepatitis B Core-Related Antigen, HBcrAg）和HBV RNA的动态降幅评估免疫激活窗口，及时调整联合治疗策略[15]。

03

功能性治愈

通过多靶点联合治疗建立起宿主对HBV的持久免疫监视，使患者在停用所有抗病毒药物后，仍能长期维持HBsAg阴性、HBV DNA低于定量下限及肝组织学改善，使“功能性治愈”转变为常规临床可及的目标[1-3]。

总结

从“控制病毒”到“追求功能性治愈”，要求临床医生更新观念：不再满足于HBV DNA阴性，而是积极评估HBsAg下降空间与治愈潜力；善用人群分层与RGT策略，为优势人群定制有限疗程个体化治疗方案；坚持规范全程管理，把治愈前筛选、诊中动态监控与治愈后远期随访落到实处。目前，慢性乙型肝炎治疗领域正处于快速发展阶段，基于现行诊疗规范与专家共识，并结合新型治疗药物的临床转化，慢乙肝患者实现功能性治愈的路径正日趋拓宽。

专家点评

本文系统梳理了功能性治愈导向下的CHB管理新框架，具有较强临床指导价值。尤其BGT与RGT策略，是连接基线分层与个体化治疗的关键桥梁。建议在实践中进一步结合HBcrAg、HBV RNA等高敏指标，提高应答预测准确性。相信未来随着联合疗法的逐步完善，以及相关药物的上市和普及，能够为更多慢乙肝患者带来新的希望。

专家简介

林洁 教授

安宁市第一人民医院，主任医师，感染性疾病科主任

云南省医学会结核病分会委员

云南省医学会感染性疾病分会委员

云南省医学会肝病分会委员

昆明市医学会结核病分会副主任委员

昆明市医学会肝病分会常委

云南省医院协会传染病医院分会副主任委员

云南省医院协会肝病专委会副主任委员

云南省医院协会结核病专业委员会委员

参考文献：

1.中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识[J]. 中华肝脏病杂志,2025, 33(10): 977-987. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20250723-00286.

2. European Association for the Study of the Liver. “EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.” Journal of hepatology vol. 83,2 (2025): 502-583.DOI:10.1016/j.jhep.2025.03.018

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4. Wu D, Kao JH, Piratvisuth T, et al. Update on the treatment navigation for functional cure of chronic hepatitis B: expert consensus 2.0[J]. Clin Mol Hepatol, 2025, 31(Suppl): S134-S164. DOI: 10.3350/cmh.2024.0780

5. 中国慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331

6. Zhang, Xu et al. “The efficacy and safety of addition of pegylated interferon to long-term nucleos(t)ide analogue therapy on functional cure of chronic hepatitis B patient: a systematic review and meta-analysis.” Frontiers in pharmacology vol. 15 1474342. 31 Oct. 2024, DOI:10.3389/fphar.2024.1474342

7. Dongelmans, Edo J et al. “HBsAg decline and clearance with peg-IFN therapy added to nucleos(t)ide analogues: an individual participant data meta-analysis of prospective trials (PROSPER).” Gut vol. 75,10 2000-2008. 7 Sep. 2026, DOI:10.1136/gutjnl-2025-336251

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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