前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评介绍一项探讨肝硬化细菌感染免疫代谢机制及潜在干预靶点的研究。该研究整合单细胞转录组、靶向代谢组学、动物实验及CATCH-LIFE全国多中心前瞻性队列发现，组氨酸代谢产物anserine可增强肝细胞CCL5介导的CD44⁺ pDC募集，促进TLR7/9‑IFN‑α通路激活巨噬细胞，进而改善机体抗菌免疫。研究提示，补充anserine或靶向调控CCL5‑pDC轴，有望成为降低肝硬化患者感染相关死亡风险的全新治疗策略。最后，对本月（2026.09.26-2026.10.26）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国15家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

本期责任编辑

黄燕教授

主任医师，博士生导师，现任中南大学湘雅医院感染病科主任，传染病教研室主任。临床主要从事肝衰竭、不明原因发热、细菌和真菌等疑难感染性疾病的诊治。学术任职：中华医学会感染病学分会常务委员、中华医学会肝病学分会委员、中国医师协会感染分会副会长、湖南省医学会感染病学专业委员会主任委员，湖南省医学会肝病学分会副主任委员。主持国家自然科学基金课题2项和省级课题3项，参与5项国家自然科学基金课题、5项国家重大科技项目和多项省部级课题。获湖南省科技进步二等奖2项。已发表相关专业论文40余篇。参编医学专著8部。

陈若蝉研究员

中南大学湘雅医院感染病科副教授，研究员，病毒性肝炎湖南省重点实验室主任。主要研究方向为终末期肝病合并感染、疑难重症感染等临床与基础研究。获中华医学科技奖三等奖（排2）、湖南省科技进步二等奖（排2）。担任中华医学会病毒分会委员、中国研究型医院学会肝病专委会委员，湖南省医学会感染病学会专业委员会委员，中华微生物学和免疫学杂志编委，传染病信息学编委，Infectious disease and immunity青年编委。入选2024-2026爱思唯尔“全球前2%高被引学者”，已在Hepatology、Science Advance、Journal of Hepatology、Gastroenterology、STTT等发表相关专业论文50余篇，ESI高被引论文6篇。

本期责任副编辑

李洁

中南大学湘雅医院博士研究生在读，师从黄燕教授与陈若蝉研究员，论文摘要入选中华医学会感染病学学术会议、中国医师协会感染科医师大会壁报交流；以共同第一作者在Journal of Hepatology（IF 40.1）、Journal of Biomedical Science（IF 14.5）、Chinese Medical Journal（IF 9.1）等期刊发表多篇高水平SCI论文。

主题述评

肝硬化是全球范围内导致死亡的主要疾病之一，细菌感染是肝硬化患者发生急性失代偿和高死亡率的主要诱因。尽管抗生素治疗仍是肝硬化合并感染的标准治疗手段，但存在多重耐药菌的日益泛滥、药物不良反应累积以及反复治疗后疗效下降等问题。因此，恢复肝硬化患者机体抗菌免疫，推动治疗策略向抗感染协同宿主导向治疗转变，具有重要的临床价值。

本研究采用单细胞RNA测序联合靶向代谢组学的多组学策略，解析肝硬化合并感染状态下受损肝脏的免疫微环境。利用肝硬化合并肺炎克雷伯杆菌感染的小鼠模型开展机制探索，并在全国多中心前瞻性队列（CATCH LIFE）中进行临床验证。结果显示，anserine能够激活CCL5相关肝细胞亚群（小鼠中为Mup11+肝细胞亚群）与CD44⁺ pDC的相互作用，通过TLR7/9通路促进巨噬细胞募集及病原体清除，恢复肝硬化状态下机体的抗菌防御功能。下文将分享该项研究的主要结果，相关内容已发表于Journal of Hepatology（IF：40.1）。

Anserine通过CCL5介导的肝细胞-CD44+ pDC轴恢复肝硬化抗菌免疫

研究结果

01

肝硬化显著增加细菌感染易感性

本研究基于全国多中心前瞻性CATCH LIFE队列，对纳入该研究的3949例患者的数据进行分析，结果显示肝硬化患者感染发生率显著升高，且肝硬化为感染发生的独立危险因素。与非肝硬化合并感染患者相比，肝硬化合并感染患者的生存时间显著缩短，预后更差。进一步在小鼠模型中验证发现，肝硬化小鼠感染肺炎克雷伯杆菌后，细菌清除能力显著减弱，存活率降低，血液和肝组织中的细菌负荷升高，肝损伤加重（图1）。

图1. 肝硬化状态下感染风险升高的临床证据及动物模型验证

02

CD44+ pDC是肝硬化抗菌防御的关键细胞

单细胞RNA测序结果显示，正常合并感染小鼠肝脏中CD44+ pDC明显增加，但在肝硬化合并感染小鼠中该细胞亚群显著减少，流式细胞术和多重荧光免疫组化结果显示肝硬化合并感染小鼠的CD44+ pDC比例显著低于正常合并感染小鼠（图2）。进一步耗竭正常小鼠pDC后发现，小鼠细菌易感性增加，血液细菌负荷升高，生存率显著降低；相反，肝硬化合并感染小鼠在接受pDC过继转移治疗后则显著提高其细菌清除能力，有效延长小鼠生存时间（图3）。

图2. 单细胞测序揭示肝硬化合并感染时CD44⁺ pDC亚群的变化

图3. CD44⁺ pDC在肝硬化抗菌防御中发挥关键作用

03

pDC通过TLR7/9介导I型干扰素分泌，调控巨噬细胞清除病原体

进一步研究发现，pDC并无直接杀灭细菌的能力，而是通过TLR7/TR9识别病原体并分泌IFN-α，从而激活巨噬细胞介导细菌清除。使用TLR7/9拮抗剂或阻断IFN-α后，巨噬细胞的吞噬和杀菌能力明显减弱，而给予外源性IFN-α则延长pDC耗竭小鼠的存活时间（图4）。

图4. pDC来源的IFN-α驱动巨噬细胞介导的抗感染免疫反应

04

肝细胞来源的CCL5介导pDC保护性免疫

细胞通讯分析进一步显示Mup11+肝细胞与pDC存在强相互作用，其分泌的CCL5通过CCR5募集并激活pDC。补充重组CCL5可恢复肝脏对CD44+ pDC的招募能力，降低血液细菌负荷并延长肝硬化合并感染小鼠生存时间，而在pDC耗竭小鼠中，补充重组CCL5介导的保护效应被消除，表明CCL5介导的抗感染保护作用依赖于pDC。相应地，肝脏靶向敲低CCL5后，小鼠血液细菌负荷升高，死亡率显著增加。此外，临床队列数据进一步证实，相较于肝硬化患者，肝硬化合并感染患者血清CCL5水平显著降低，且较高的CCL5水平与更好的生存结局显著相关（图5）。

图5. 肝细胞来源CCL5招募CD44⁺ pDC，介导肝硬化抗菌免疫

05

Anserine通过CCL5-pDC轴恢复肝硬化抗菌免疫

靶向代谢组学显示，anserine在正常合并感染小鼠中升高，但在肝硬化合并感染小鼠体内显著下降。体内和体外实验显示，anserine可促进肝细胞表达CCL5，从而恢复肝脏对CD44+ pDC的募集，并重建巨噬细胞抗菌功能。外源性补充anserine可显著升高CD44+ pDC比例，降低血液细菌负荷，延长肝硬化合并感染小鼠的存活时间，而在pDC耗竭小鼠中，anserine介导的保护效应消失。此外，抑制anserine合成后，肝脏Ccl5表达水平降低， CD44+ pDC比例减少，血液细菌负荷升高，肝硬化合并感染小鼠死亡率显著增加。临床队列数据进一步证实，肝硬化合并感染患者的anserine水平显著低于肝硬化患者（图6）。

图6. anserine增强肝硬化小鼠的宿主抗菌防御功能

总 结

本研究揭示了一条代谢-免疫调控环路：anserine通过维持特定肝细胞亚群的功能，介导CCL5-CCR5轴募集并激活CD44+ pDC，继而增强巨噬细胞的抗菌效应，促进细菌清除。这些发现突破了单纯依赖抗生素直接杀灭病原体的传统治疗思路，提示通过改善宿主代谢状态和恢复机体自身免疫防御能力，有望为肝硬化感染的防治提供新策略。

近1月ACLF的研究统计及简评

2026.09.26-2026.10.26在PubMed上共更新ACLF及肝硬化相关论著及综述27篇，分别涉及流行病学、发病机制、诊断、治疗方法、预测与预后等方面。具体分布如下：流行病学1篇；发病机制4篇；诊断4篇；治疗8篇；预测与预后7篇；其他3篇。

01

Survival outcomes after liver transplantation in acute-on-chronic liver failure: A prospective study. J Hepatol. 2026 Sep 30: S0168-8278(26)02908-9. doi: 10.1016/j.jhep.2026.09.015. (IF=40.1)

简述：CHANCE研究是一项覆盖全球63个肝移植中心的前瞻性观察性研究，共筛查1196例失代偿期肝硬化患者，最终纳入995例，其中612例接受肝移植，144例 ACLF-2/3 患者未接受移植。研究采用EASLCLIF标准定义ACLF及器官衰竭，主要对比移植受者术后1年无再次移植死亡，以及未移植患者入组后1年全因死亡结局。结果显示，未接受移植的ACLF‑3、ACLF‑2 患者1年病死率分别高达 88%、73%；接受移植患者的总体1年无再次移植死亡率为12%。移植时ACLF‑3、ACLF‑2、ACLF‑1及无ACLF患者移植后1年病死率依次为 20.7%、10.5%、10.0%、9.0%；移植时存在5‑6个器官衰竭的患者1年病死率进一步升至41.7%。此外，ACLF‑2/3 等待移植期间，因死亡或病情恶化退出等待名单比例达27.4%，显著高于无ACLF或ACLF‑1患者的14.5%。研究提示，经过筛选的ACLF‑2/3患者仍可从肝移植中显著获益，但移植时存在5个及以上器官衰竭患者需谨慎评估。

（引自原文）

简评：CHANCE研究是首项针对ACLF肝移植结局开展的全球前瞻性多中心队列研究，针对重度ACLF患者是否应接受肝移植这一临床争议提供了重要的真实世界证据。研究显示，ACLF2/3不应被视为肝移植的绝对禁忌，合适的患者接受肝移植后生存显著改善，同时研究提示移植时存在5-6个器官衰竭的患者术后病死率较高，不建议常规实施肝移植，而应结合个体情况审慎决策。但由于研究为观察性设计，移植决策受到患者病情、中心经验及医疗资源等因素影响，肝移植组与未移植组之间仍可能存在选择偏倚；5个及以上器官衰竭患者样本量较小，其高病死率仍需进一步验证。总体而言，该研究为 ACLF 患者的移植筛选和风险分层提供了重要临床证据，支持对合适患者尽早开展移植评估。

02

Dynamic prediction of the development of extrahepatic organ failures in ICU patients with decompensated cirrhosis. eGastroenterology. 2026 Sep 29;4(3): e100463. doi: 10.1136/egastro-2026-100463. (IF=10.5)

简述：该研究基于MIMIC-IV数据库中的1486例患者数据构建预测模型，并利用eICU-CRD数据库的1666例患者中进行外部验证，旨在预测失代偿肝硬化患者12小时后发生至少两个肝外器官衰竭的风险。模型采用滑动时间窗策略，纳入预测时点前6小时的生命体征、前24小时的实验室指标及当前器官衰竭状态，从45个候选变量中筛选得到14个关键变量，并对SMOTE-CatBoost与FCN-GRU进行融合。结果显示，在12小时预测AUROC为0.830（95%CI 0.783-0.876），6小时和24小时预测的AUROC分别为0.821（95%CI 0.773-0.865）和0.834（95%CI 0.784-0.879）；脓毒症亚组的AUROC为0.820（95%CI 0.763-0.875），外部验证AUROC为0.774（95%CI 0.743-0.805）。研究提示，基于滑动时间窗动态整合ICU数据，有助于提前识别多器官衰竭的高危患者，为强化监护、启动器官支持及开展移植评估争取时间。

（引自原文）

简评：该研究针对ICU内失代偿期肝硬化患者器官衰竭快速进展的特点，构建了基于时序动态数据的融合机器学习预测模型，弥补了MELD、CLIF-C等传统静态评分无法捕捉病情实时变化的局限。研究依托两个大型公开ICU数据库完成模型开发与外部验证，采用滑动时间窗策略纳入连续生命体征与实验室指标，并融合CatBoost与FCN-GRU模型，同时利用结构化特征与时序信息，在不同预测时间窗及脓毒症亚组中均展现出较好的区分效能。但该模型目前主要用于风险预测，尚不能直接指导干预方案的选择，其临床决策获益仍有待前瞻性研究证实。

03

EP300 inhibition alleviates acute-on-chronic liver failure through modulation of scar-associated macrophages. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-78245-x. (IF=18.1)

简述：该研究聚焦于瘢痕相关巨噬细胞（SAMs）及其EP300–ACOD1调控轴。研究发现，TREM2⁺CD9⁺SAMs在ACLF患者肝组织和外周血中均明显增加，主要分布于门管区及纤维化瘢痕周围，并与MELD评分升高及不良预后相关。通过分析人和小鼠ACLF肝脏的单细胞转录组数据，鉴定出EP300是调控SAMs的关键上游因子，且其表达水平与死亡相关。在ACLF小鼠模型中，使用EP300/CBP抑制剂CCS1477可显著延长小鼠生存时间，降低血清ALT、TBIL水平及血液细菌负荷，改善肝肾微循环并减轻肝组织损伤。机制研究显示，CCS1477通过减少EP300/CBP在Acod1启动子区域的募集、下调H3K27ac修饰水平，抑制Acod1的转录；髓系细胞特异性敲除Acod1可产生与CCS1477相似的保护作用，而在此基础上进一步给予CCS1477未见额外获益，提示CCS1477的保护作用依赖Acod1。体外吞噬实验及SAMs过继转移实验进一步表明，CCS1477处理能够恢复SAMs对细菌的吞噬和清除能力，且这一保护作用依赖Acod1。上述结果提示，EP300ACOD1调控轴有望成为感染加重型ACLF的潜在治疗靶点。

（引自原文）

简评：该研究通过人类样本、单细胞转录组、动物模型、药物干预、基因敲除及细胞过继转移等多层次证据，较完整地揭示了EP300抑制通过下调ACOD1、恢复SAMs抗菌功能并改善感染加重型ACLF的潜在机制。研究证据链较为扎实，但目前动物模型仅模拟感染诱发的ACLF，该结论是否适用于酒精、药物等非感染诱因所致ACLF，仍需进一步验证。总体而言，该研究为感染加重型 ACLF 的靶向干预提供了具备转化潜力的靶点。

各研究中心PI

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