近期，第三届世界华人医师协会肝脏病学专业委员会年会在青岛圆满召开。会上，美国加州大学尔湾分校胡克勤教授聚焦疑难肝病诊疗，围绕“原发性胆汁性胆管炎的诊疗进展”开展专题报告。会后，本刊特邀胡克勤教授进行专访，围绕该病的诊断思路、治疗策略及个体化全程管理等热点问题展开深入对话，以期为临床实践提供启发与借鉴。

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《国际肝病》：目前PBC的临床诊断仍存在诸多挑战。您认为临床医生应如何整合抗体、生化、影像和无创纤维化指标，更早识别、诊断PBC？

胡克勤教授：PBC属于临床相对少见的肝病，但临床中该病的漏诊、延误早期诊断的情况十分常见。原因在于PBC特征性的碱性磷酸酶（ALP）升高并非该病专属，多数患者初诊时由全科医生接诊，极易忽略这一关键异常指标，进而错失早期诊断时机。

目前美国全科医生对该疾病的诊疗经验正在不断积累、完善。以我对接的基层全科团队为例，目前转诊至上级医院的ALP升高患者，大多处于疾病早期阶段，晚期病例已明显减少。因此，加强全科医生的专项医学教育、更新其PBC诊疗前沿知识、提升基层医生对该病的识别能力，是减少PBC漏诊、实现早期筛查的重要基础。

从传统诊疗规范来看，PBC的确诊以往多依赖肝脏穿刺活检。根据美国肝病研究学会（AASLD）指南，临床满足三项核心指标中的两项，即可确诊PBC：一是血清ALP升高，二是抗线粒体抗体（AMA）阳性，三是肝脏组织学检查存在PBC特征性病理改变。

但我认为，这一诊断标准仍存在一定局限性，无法覆盖所有临床病例。

首先，ALP升高的病因十分多样，除PBC相关的胆汁淤积性肝病外，诸多其它疾病均可引发该指标异常。其中最常见的是代谢功能失调导致的脂肪肝（MASLD），临床中25%-30%的MASLD患者会出现轻度ALP升高，易与PBC混淆。

其次，部分非肝脏源性疾病也会导致ALP升高。例如骨骼疾病、肾脏疾病引发甲状旁腺代谢功能紊乱时，患者血清ALP水平也会出现异常。由此可见，仅依靠ALP升高这一单一生化指标，无法精准判定病因，详细采集临床病史、完善鉴别诊断，是临床确诊的关键环节。

事实上，PBC患者存在多项特征性临床线索，可有效辅助临床早期识别疾病。

第一，高危人群特征明确。中年以上女性、合并其它自身免疫性疾病的人群是PBC的高发人群。同时，临床中两类非特异性但高度常见的伴随症状，可作为重要提示线索，分别是持续性慢性疲劳、慢性全身皮肤瘙痒，对疾病筛查具有重要参考价值。

第二，合并其它自身免疫病是重要提示信号。PBC为典型的自身免疫性肝病，患者常合并其它肝外自身免疫性疾病，其中以干燥综合征最为常见，患者可出现眼干、口干等典型表现，这一合并症可作为PBC的重要辅助诊断线索。

从抗体指标来看，95%的PBC患者可表现为AMA阳性，但临床仍有5%的AMA阴性疑似病例，需依托其它特异性指标辅助确诊。

针对AMA阴性的疑似患者，可检测两类PBC特异性也较高的抗体，即SP100抗体与GP210抗体。在美国临床诊疗中，这两项抗体检测已常规用于疑难病例的诊断。

除此之外，血清总IgM升高也是PBC患者的典型实验室特征，可作为重要的辅助诊断依据。

若通过病史采集、实验室及影像学检查仍无法明确诊断，肝脏穿刺活检是进一步确诊的重要手段。同时，明确PBC诊断后，需精准判定患者肝纤维化分期，为后续治疗提供依据。

若患者已行肝脏穿刺活检，可直接通过组织学结果明确纤维化分期；若患者未接受肝穿检查，需通过无创纤维化检测手段评估分期，主要包括瞬时弹性成像（FibroScan）、磁共振弹性成像（MRE）等临床常用无创检查技术。

02

《国际肝病》：UDCA仍是PBC的一线治疗，但部分患者应答不佳。随着奥贝胆酸、PPAR激动剂等新药出现，您在真实世界中如何制定二线或联合治疗策略？

胡克勤教授：在过去近二十年的临床实践中，UDCA一直是治疗PBC的重要药物，许多患者确实从中获益。但这一药物也存在明显局限，即疗效较为有限。早期研究显示，UDCA虽有助于改善碱性磷酸酶（ALP）水平，却难以使其完全恢复正常。据研究数据，经过一年UDCA治疗后，仍有约40%甚至50%的患者应答不佳。

对于这类应答不佳的患者，我们推荐考虑使用二线药物。目前临床可选的二线药物主要有三种。首先是奥贝胆酸（OCA），它是较早获批、已临床应用多年的药物；但由于该药疗效有限，可能诱发或加重患者的瘙痒症状，药厂已于2024年底主动将其撤出市场。

与此同时，新药也在不断涌现。2024年是PBC治疗领域令人振奋的一年—美国食品药品监督管理局（FDA）在该年度内连续批准了两款治疗PBC的新药。

第一款是Seladelpar，属PPARδ激动剂。在一项三期临床研究中，为期一年的的治疗后对照组的应答率约为20%，而治疗组可高达62%左右。更令人振奋的是，经过一年治疗，约25%的患者可实现ALP水平恢复正常，这是以往UDCA治疗难以企及的效果。

第二款是Elafibranor，属PPARα/δ激动剂。另一项三期临床研究显示，同样经过一年治疗，对照组的应答率约为4%，治疗组则达到52%左右，疗效相当可观；其中约15%的患者，ALP水平可由升高恢复至正常。

总体而言，这两款新药对PBC患者而言，是极具前景的重要治疗选择。

03

《国际肝病》：在当前的诊疗体系下，我们该如何平衡疾病延缓进展与患者症状管理，实现PBC的个体化全程管理？

胡克勤教授：目前PBC领域的治疗手段已有长足进步，同时针对PBC自然病程的研究也取得重要发现。有一个大型全球PBC研究团队开展了相关研究，这项研究历时较长，但结论十分简明：临床应尽可能将患者的ALP降至正常水平，一般目标为低于正常值上限的1.67倍，最理想状态是ALP完全恢复正常；总胆红素水平不能升高，最好控制在正常值上限的0.6倍以下。

该研究证实，若能维持上述指标水平，PBC患者的十年生存率可得到显著改善。这也是我前面提到二线新药令人振奋的原因，这类药物能够让部分患者的ALP恢复正常。当然，我们仍需开展更多长期前瞻性研究，验证该指标改善能否转化为肝纤维化的延缓甚至逆转，尚有待时间验证。但我相信，若能将ALP稳定维持在正常或接近正常水平，患者将获得更好的远期预后。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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