脂质代谢重编程是肝细胞癌（HCC）重要的恶性特征，但不同HCC肿瘤对脂质匮乏微环境的适应能力、代谢脆弱性尚未得到充分阐释。近日，JHEP Reports在线发表了一项多组学联合研究，解析了HCC细胞对脂质耗竭的差异化表型，证实部分HCC细胞可通过动员外源性丝氨酸作为碳供体，促进膜磷脂合成，从而耐受脂质饥饿压力；基于该机制构建的脂质应答特征谱可区分患者亚群、提示预后风险，为HCC代谢靶向治疗提供新方向。

研究重要图表摘要

（doi: 10.1016/j.jhepr.2026.102063.）

肿瘤代谢异质性是制约HCC精准治疗发展的关键瓶颈。既往研究已明确脂质代谢紊乱参与HCC发生进展，但不同肿瘤细胞在脂质供给不足时的代偿通路、及其与临床结局的关联，仍有待功能学证据支撑。本研究依托8株HCC细胞系模型，设置脂质耗竭干预条件，整合脂质组学、代谢组学、转录组学与代谢流分析技术，系统表征HCC细胞在脂质饥饿胁迫下的功能表型与代谢重塑特征。

研究根据脂质耗竭后的生物学行为，将HCC细胞划分为脂质耗竭敏感型（LD-S）与脂质耗竭抵抗型（LD-R）两类。LD-S细胞胞内甘油三酯、胆固醇酯富集，在48 h急性脂质饥饿处理后，克隆形成能力下降、群体倍增时间延长、细胞活力降低、衰老表型显著；而LD-R细胞以磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等细胞膜磷脂丰度升高为特征，具备更强的脂质匮乏耐受能力。代谢流检测进一步阐明其适应机制：遭遇脂质耗竭时，LD-R细胞显著上调丝氨酸摄取与利用，将丝氨酸来源的碳骨架汇入脂质合成通路，支撑膜磷脂与脂肪酸合成，以此维持细胞膜稳态与细胞存活。

基于两类细胞模型的分子机制差异，研究团队构建包含150个基因的脂质应答特征谱。在519例HCC患者队列中，该分子标签可依据脂质依赖基因型实现患者分层。临床关联分析显示，LD-R样表型亚群患者总生存期更差、血管侵犯发生率更高；细胞反卷积与单细胞转录组数据提示，两组患者肿瘤微环境的免疫细胞构成存在显著差异，脂质适应表型或与肿瘤免疫重塑相关。

研究团队指出，HCC对脂质耗竭的敏感性存在显著异质性，这一发现确立脂质代谢是具备转化潜力的治疗靶点。该研究证实HCC存在两种截然不同的脂质依赖模式：一部分肿瘤高度依赖外源性脂质供给，脂质剥夺即可抑制其存活；另一部分肿瘤可激活丝氨酸介导的从头磷脂合成通路，形成代谢代偿。该结果解析了HCC代谢重编程中新的脆弱位点，提示联合靶向脂质合成通路与丝氨酸代谢通路有望开发新型干预策略。研究同时说明，本研究纳入的MASLD相关HCC样本量有限，相关结论仍需扩大队列进一步验证；但该工作清晰展现HCC脂质代谢层面的肿瘤异质性，为后续代谢基础研究与转化临床试验奠定基础，推动面向肝癌代谢弱点的精准治疗探索。

原文链接：Paul B, Lewinska M, Lafuente-Barquero JF, et al. Hepatocellular Carcinoma Overcomes Lipid Depletion by Utilizing Serine for Phospholipid Synthesis and Enhanced Survival. JHEP Rep. 2026 Oct 12:102063.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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