编者按：近日，新加坡亚洲肝病学峰会（AHS）暨HBV治愈科学会议顺利举办，会议围绕慢性乙型肝炎治愈前沿议题展开深入研讨。本次我们特邀专访大会主席、新加坡国立大学医院Seng Gee Lim教授。当前乙肝仍是全球重大公共卫生难题，新药研发不断取得突破，但关于HBV不同治愈状态的定义、人群差异、新药研发评价标准等诸多问题，学界仍存在不少探讨空间。Lim教授在会上分享对全球乙肝领域趋势与挑战的思考，解读亚洲共识下的HBV治愈状态框架，同时就新型疗法研发、东西方患者群体的临床差异等热点问题发表见解，为临床实践与新药研发带来启发。

《国际肝病》

作为本次国际肝病会议的主席，您如何看待当前全球肝病研究领域最值得关注的趋势或挑战？

Seng Gee Lim教授：本次会议内容令人振奋。在各类肝脏疾病中，乙肝依旧是重中之重。全球现有2.4亿乙肝感染者，它仍是诱发肝癌的首要因素，其致癌负担远超非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等其他病因。这也反映出，乙肝长期以来未得到全球社会足够的重视，本次会议也将乙肝作为重点议题。

当前面临的最大挑战，是乙肝尚未在全球层面获得应有的重视。对比艾滋病、酒精相关疾病，乙肝相关研究经费投入仍存在缺口。因此我认为，我们需要增加乙肝研究经费，进一步提升乙肝研究的关注度。

令人欣喜的是，贝若普韦生（Bepirovirsen）于今年获批，成为首款实现乙肝功能性治愈的药物，这标志着乙肝新药研发取得里程碑式进展。未来数年，我们有望迎来更多优质疗法，让乙肝感染者有机会实现感染的功能性治愈。

《国际肝病》

您在本次会议上的报告题为《HBV Cure: HBV Cure States from the Asian Consensus Conference》。能否请您介绍一下，亚洲共识会议所定义的“HBV治愈状态”具体包括哪些层次（如部分治愈、功能性治愈、完全治愈等）？这些不同治愈状态的界定，对临床医生制定治疗策略和药企设计临床试验分别有怎样的指导意义？

Seng Gee Lim教授：首先，在各类HBV治愈状态中，“功能性治愈”是目前各界公认的治疗终点。具体判定标准为：乙肝表面抗原（HBsAg）水平降至0.05 IU/mL以下、血清HBV DNA检测不到，且停药观察至少24周。这一标准已获得美国FDA、欧洲药品管理局的认可，同时也被临床医生与患者广泛接纳，是目前乙肝治疗的重要终点。

但我们目前发现，“功能性治愈”这一术语并不便于患者理解。大众认知中的“治愈”，通常代表疾病彻底消除，对应乙肝诊疗，应是乙肝病毒完全清除。但本次会议的研究数据明确证实，实现功能性治愈的患者，肝脏内仍存在微量乙肝病毒，只是病毒水平极低。因此从科学角度而言，“功能性治愈”并非精准的学术术语。

事实上，“功能性治愈”这一概念源自艾滋病诊疗领域，并非乙肝领域的专属术语，只是被乙肝研究领域沿用至今。目前学术界已围绕术语优化展开讨论，提议将其调整为“慢性乙肝感染缓解”或“持续性HBsAg清除且无HBV DNA检出”。可以明确的是，调整的仅是学术名称，对应的患者病情表型、疾病状态并未发生改变，因此该术语确实有优化调整的必要性。

关于“部分治愈”，其界定标准为：HBsAg水平低于100 IU/mL、血清HBV DNA检测不到，且停药观察超过6个月。该状态曾被提议作为乙肝治疗的阶段性中间终点，但这一定义存在明显漏洞。严格来说，该状态下患者仍可检测到HBsAg，并未实现真正意义上的治愈，因此并不适合冠以“治愈”之名，相关术语亟需重新斟酌界定。

与此同时，支撑“部分治愈”作为正式治疗终点的临床证据尚不充分。现有数据仅能证实，处于该状态的患者病情有所改善，但并未达到真正的治愈标准。目前临床也无法明确，患者能否长期维持该状态，或是后续会出现病情复发。

这一问题的临床意义十分关键。我们无法确定，经治疗诱导达到“部分治愈”的患者与未经治疗自发达到该状态的患者，预后情况是否一致。因此，目前暂无充足证据佐证“部分治愈”的临床应用价值。整体来看，临床公认HBsAg水平低于100 IU/mL的患者，并发症发生风险更低、实现临床治愈的概率更高，但该状态下的病毒残留情况，目前仍不明确。

需要强调的是，目前现有相关研究的受试患者，均是未经治疗自发达到上述状态。因此，通过临床治疗干预能否达到同等效果、治疗干预带来的实际影响，目前尚不明确。

而“彻底治愈”虽然是理想的乙肝治愈目标，但目前尚无临床研究证实该状态可真正实现。现阶段各类HBV治愈状态的相关研究，均缺乏对患者肝脏内部病毒残留情况的精准表征，这也是当前研究的短板。

本次会议首次公布了一组重要研究数据，聚焦于少量经治疗或自发实现功能性治愈的乙肝患者。研究发现，多数实现功能性治愈的患者，肝脏内整合型HBV DNA的载量相较于未治愈的乙肝患者大幅下降；但患者肝内cccDNA虽有一定程度减少，部分HBsAg阳性且实现功能性治愈的患者，其cccDNA水平与未治愈患者相近。这一结果表明，相较于清除整合型乙肝病毒，彻底清除肝内cccDNA的难度要显著更高。

《国际肝病》

亚洲患者群体在实现不同层次治愈的过程中，是否存在区别于西方人群的特殊考量？

Seng Gee Lim教授：这是一个很难定论的问题。目前已有部分迹象提示，东西方人群之间可能存在轻微差异。在核苷类似物停药相关研究中，高加索人群的相关界定阈值为1000 IU/mL，而亚洲人群为100 IU/mL，这一点已经能够说明人群间存在不同。

当然，这种差异未必源于人种本身，更有可能是由乙肝病毒基因型差异所导致。此外，本次会议上，侯金林教授分享的Bepirovirsen相关研究数据显示，中国患者对药物的应答率显著更高，功能性治愈率远高于全球整体研究数据。

目前我们尚且无法判定这一结果是否意味着中国乃至亚洲人群的治疗预后本身更优，现阶段仍为时过早。究其原因，入组的中国患者整体年龄更轻，更优的治疗表现可能是年龄因素导致，而非亚洲人群的人种特质。

总体而言，不同治疗方案能否实现同等质量、同等层级的病毒治愈，是未来需要长期、细致探索的核心问题。通过治疗性疫苗、反义寡核苷酸、siRNA以及未来的基因编辑技术实现的治愈状态，是否与现有标准的功能性治愈状态一致，目前尚无明确答案。

想要厘清这一问题，唯一的途径是开展肝活检，对比分析不同疗法治愈患者的肝内乙肝病毒储存库、病毒整合状态，判断其与现有功能性治愈患者的肝脏病毒学特征是否一致。这也是后续研究需要持续推进的工作。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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