编者按

药物性肝损伤（DILI）是导致急性肝衰竭的重要病因。自2004年以来，美国药物性肝损伤网络（Drug-Induced Liver Injury Network，DILIN）建立了多中心前瞻性登记研究，持续追踪特发性DILI的病因、临床特征与转归。二十年间，新药获批数量大幅增加，免疫检查点抑制剂（ICI）与激酶抑制剂广泛应用于肿瘤治疗；与此同时，草本膳食补充剂（Herbal and dietary supplement，HDS）的消费量快速增长，56%的美国成年人定期服用至少一种HDS产品，其中8%服用多成分植物制剂。这一背景下，DILI的病因谱是否发生变迁？不同人群、不同药物类别的预后又有何差异？

近日，Hepatology杂志在线发表了一项DILIN研究团队的前瞻性研究，系统描绘了2004-2024年间美国特发性DILI病因谱与结局的演变趋势。该研究为临床医师识别高风险人群、监管机构监测新药与HDS安全性提供了关键基线数据。

研究发表封图

（doi: 10.1097/HEP.0000000000001894.）

主要发现：DILI病因谱发生显著变迁

01

队列构成：1983例高置信度病例，女性占近六成

本研究为DILIN多中心前瞻性登记研究的一部分。DILI起病定义为：连续两次检测中，血清AST或ALT超过正常值上限（ULN）5倍、碱性磷酸酶（Alk P）超过2×ULN、总胆红素>2.5 mg/dl或INR>1.5。疑似DILI患者于起病6个月内入组并签署知情同意，随访至少6个月。

2004—2024年间，共有2627例患者于9个临床中心入组DILIN前瞻性研究，其中1983例（75%）经委员会裁定为高置信度病例，构成本报告的分析基础（图1）。在1983例高置信度病例中，中位年龄为52岁，女性占59%，肝细胞损伤型占54%，抗生素（41%）为最主要的可疑药物类别。队列包含64例儿童（2~17岁）、1511例18~64岁成人及408例65岁以上老年人。种族分布方面，白人占78%，黑人占13%，亚裔占4%。按入组时间将队列分为三个时期：Era-1（2004—2010年）690例、Era-2（2011—2017年）854例、Era-3（2018—2024年）439例

图1. DILIN研究队列

（图表源于文献）

在2004年至2024年期间，共有2627名成年人和儿童被纳入DILIN前瞻性登记研究。由于因果关系评分较低或裁定数据不完整，共有644名患者被排除在此次分析之外。

02

临床严重度随时间下降，但病因结构发生根本转变

图2直观展示了DILI病因谱的时代变迁。随时间的推移，中位起病年龄上升，女性比例（58.5%）、白人比例（77.7%）、黑人比例（12.8%）与拉丁裔比例（10.8%）保持稳定。临床严重度方面，中位总胆红素从Era-1的5.0 mg/dl降至Era-2的4.7 mg/dl，再降至Era-3的2.9 mg/dl（P<0.01）；中位峰值总胆红素与INR亦呈下降趋势，重度损伤（伴凝血功能障碍、腹水或肝性脑病的肝衰竭）及肝相关死亡病例减少，DILIN严重度评分随之降低。

图2. 2004-2024年美国DILI病因谱的变迁

（图表源于文献）

在药物类别层面，变化更为显著：抗生素所致DILI比例从Era-1的46%降至Era-2的42%，再降至Era-3的34%（P<0.001）；其中异烟肼（5.8%→3.0%→1.6%，P<0.001）、呋喃妥因（5.2%→3.6%→1.8%，P<0.01）与米诺环素（4.1%→2.3%→1.6%，P<0.01）的占比均显著下降。与之相反，HDS所致病例比例从15%升至22%再升至23%（P<0.001），抗肿瘤药物从4.6%升至7.6%再升至17.5%（P<0.001），其中ICI从0升至2.3%再升至9.6%。中枢神经系统（CNS）药物则从9.7%降至6.3%再降至3.9%，主要由芳香族抗惊厥药（如苯妥英）使用减少所驱动。

这一"一降一升"的格局是本研究最重要的发现：抗生素正逐步退出DILI主要病因，而HDS与抗肿瘤药物正成为新的主导力量。

03

具体药物：阿莫西林-克拉维酸仍为头号元凶，姜黄素与ICI快速崛起

在涉及20例以上的15种具体药物中，阿莫西林-克拉维酸（Amox-clav）在三个时期均为最常见药物，共计229例（11.5%），患者以男性为主（60%），中位起病年龄61岁，40%超过65岁。复方新诺明（TMP-SMZ）与各类头孢菌素的比例保持稳定。值得注意的是，含姜黄素产品所致病例比例从Era-1的0%升至Era-2的0.4%再升至Era-3的3.0%（P<0.001）；而绿茶提取物（GTE）相关病例从Era-1的3.6%升至Era-2的5.3%后，在Era-3骤降至0%。

药物致死风险方面差异悬殊。在入组≥10例的药物中，异烟肼、胺碘酮、双硫仑、奥沙利铂与利福平所致病例的病死率均超过20%；而头孢唑啉、米诺环素、英夫利西单抗、阿莫西林与硫唑嘌呤的病死率为0%。

04

年龄分层：老年患者预后最差，儿童以肝细胞损伤为主

此外，该研究还系统比较了不同年龄层与不同抗肿瘤药物类别的差异。儿童患者以肝细胞损伤型为主（67%），显著高于18~64岁组（57%）与65岁以上组（40%），且碱性磷酸酶水平更低；儿童患者的总体死亡率与肝相关死亡率均低于成人。与之相对，65岁以上患者的总体死亡率达12%，显著高于其他年龄组，其中肝相关死亡占6%、非肝相关死亡占6%，恶性肿瘤（20%）、心脏病（29%）与肾病（14%）等合并症负担最重。

在抗肿瘤药物所致DILI中，ICI相关病例53例，非ICI化疗药物相关病例70例。ICI组以男性为主，起病时肝损伤更轻（总胆红素1.1 vs. 2.6 mg/dl），但6个月总体死亡率显著更高（40% vs. 23%，P<0.05），主要由肿瘤进展而非肝损伤本身驱动。糖皮质激素在ICI组的使用率为87%，远高于非ICI组的19%。

05

慢性肝病基础显著恶化预后

合并慢性肝病（CLD）的DILI患者，其6个月总体死亡率显著高于无CLD者（15% vs. 6%，P<0.001），肝相关死亡率亦更高（11% vs. 3%，P<0.001）。研究者指出，这很可能与基础肝纤维化损害了肝脏应对急性损伤时的再生能力有关。

06

性别差异：女性比例偏高，临床表型存在差异

三个时期中女性入组比例均约为58%，略高于美国总体人群（50%）。女性更常表现为急性肝细胞损伤（62% vs. 42%），血清AST与ALT水平更高，但总胆红素更低、DILIN严重度评分更低。女性ANA阳性率、抗平滑肌抗体阳性率及IgG水平更高，接受糖皮质激素治疗的比例亦更高。研究者推测，女性药物清除率较男性低约30%，可能使其对特定药物更易感，但这一假设尚未得到证实。

研究结论

DILIN前瞻性登记研究20年的数据揭示了美国特发性DILI病因谱与结局的显著变迁：抗生素所致病例比例持续下降，HDS产品与抗肿瘤药物（尤其ICI）所致病例比例显著上升。 临床严重度总体呈下降趋势，但合并CLD者与65岁以上老年患者的总体及肝相关死亡率显著升高。DILI的诊断与患者管理应充分考虑患者年龄、性别、可疑药物及合并症等因素，实施个体化策略。

研究者说

文章作者在讨论中指出，本研究的核心价值在于提供了"一份美国DILI病因变迁的活地图"，并强调抗生素占比的下降并非意味着抗生素使用量减少——美国门诊口服抗生素处方率依然居高不下，而是异烟肼、呋喃妥因与米诺环素等高致死风险药物的减少，反映了临床实践的改变与医师对药物肝毒性认识的加深。

对于HDS占比的上升，作者表达了明确的关切。文章指出，HDS产品在上市前几乎不经安全测试，而姜黄素等成分所致严重肝损伤病例的增多，提示当前监管框架存在明显缺口。"这些产品不需要像处方药那样经过严格的安全性审查，这意味着危险的HDS产品可能在造成严重伤害后才被发现。"DILIN已与美国FDA合作启动HDS肝毒性哨点监测系统，以期早期识别新发肝毒性物质。

关于ICI相关肝损伤，文章特别指出一个临床实践中容易被忽视的"悖论"：ICI患者的肝损伤生化指标往往较轻、多为无症状，但其总体死亡率却远高于非ICI抗肿瘤药物组（40% vs. 23%），绝大多数死亡由肿瘤进展而非肝损伤本身导致。这意味着对ICI相关DILI的判断，不能仅依据转氨酶或胆红素水平，必须结合肿瘤负荷与患者整体预后综合考量。

对于合并CLD的患者，基础肝纤维化使其再生能力受损，一旦遭遇药物打击，恢复能力显著劣于无CLD者。这提示临床医师在面对合并CLD的用药患者时，应采取更为审慎的监测策略。

原文链接：Fontana RJ, Chalasani N, Hayashi PH, et al. Trends in the etiologies and outcomes of idiosyncratic drug-induced liver injury in the united states: The DILIN prospective registry, 2004 to 2024. Hepatology. 2026 Oct 23.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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