国际肝病 发表时间：2026/11/3 18:50:23 浏览量：127
编者按
直接抗病毒药物（DAA）治疗使绝大多数慢性丙型肝炎患者可获得持续病毒学应答（SVR），显著降低肝细胞癌（HCC）发生风险，但并不能完全消除肝硬化患者的HCC残余风险。临床中，SVR后仍发生HCC的病例并不少见，如何识别高危人群、规范监测并优化综合治疗，是临床面临的重要课题。在近期的学术会议上，广州医科大学附属市八医院肝病中心李剑萍教授在主题报告中，通过一例丙肝肝硬化失代偿患者获得SVR后仍发生HCC的完整病例，结合最新循证证据，系统阐述了SVR后HCC残余风险的监测与综合管理策略。
基本信息
患者为55岁男性，丙肝病史16年，丙肝肝硬化失代偿。2013年起接受长效干扰素+利巴韦林抗病毒治疗，疗程1年余，此后丙型肝炎病毒（HCV）RNA持续检测不到，达到SVR。患者有酗酒史30余年，长期饮酒100 g/天，已戒酒16年。
疾病发展时间轴：患者从2026年5月影像阴性到2026年8月出现团块并伴癌栓，间隔仅3个月。
表1.疾病发展时间轴
血清学检查
病毒清除后天冬氨酸氨基转移酶（AST）长期高于丙氨酸氨基转移酶（ALT），TIPS术后胆红素有波动上升趋势。
表2. 血清学检查结果（引自讲者会议幻灯）
影像学检查
2026年5月15日普美显MRI示肝硬化、门脉海绵样变、TIPS术后改变、少量腹水，肝内弥漫小类圆形病灶考虑良性，脾切除术后考虑种植脾存在，胆囊炎，未见明确恶性病灶。2026年8月14日普美显MRI示肝右后叶新增团块影，考虑肝癌，门静脉右支多发癌栓，肝右静脉局部显示不清、未除外受侵；肝硬化、门脉海绵样变、TIPS术后、少量腹水，肝内弥漫良性小病灶大致同前；种植脾、胆囊炎。同期AFP 2377、PIVKA-II 2850。分期为伴门脉癌栓，巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C期，中国肝癌分期（CNLC）Ⅲa期。
图1. 2026年5月15日（左）与8月14日（右）普美显MRI影响结果（引自讲者会议幻灯）
诊断
肝恶性肿瘤；（丙肝+酒精肝）混合型肝硬化失代偿期；肝硬化伴食管胃底静脉曲张；血管支架植入术后状态（TIPS术后）；脾切除术后。
3个月内由阴性发展至团块+癌栓，提示肿瘤生物学行为侵袭性强
背景干扰方面，弥漫胆管错构瘤/囊肿、肝硬化再生结节可掩盖早期小肝癌。门脉评估复杂方面，既往已有门脉海绵样变（慢性门脉血栓），需鉴别癌栓与良性血栓（强化、弥散受限、扩张程度）。“影像阴性+标志物升高”方面，PIVKA-II已超临界值时，应缩短复查间隔（如1～3个月）或换用其他方法（增强CT、超声造影）。
本例的高危因素
男性，年龄>50岁；抗病毒治疗前已是失代偿期肝硬化（反复静脉曲张出血）；门静脉高压/脾切除/TIPS术后/门脉海绵样变，肝脏血流灌注改变；肝内弥漫良性病灶，增加影像学监测难度；病毒清除后仍有肝损伤，SVR后AST/ALT比值持续>1，胆红素逐渐升高。
获得SVR可显著改善丙肝患者临床预后
SVR获益包括阻止肝硬化进程、逆转肝纤维化、降低门静脉压力、降低肝脏失代偿发生风险、降低HCC发生风险、减少进一步肝脏失代偿或可降低HCC发生/复发风险、降低死亡风险[1]。荟萃分析显示，慢丙肝患者经治疗获得SVR后HCV晚期复发率仅为0.82/1000人年，但获得SVR不能完全消除注射吸毒者（PWID）等高危人群后续再感染风险，或肝硬化患者发生HCC等肝脏相关疾病风险，提示这些特殊人群还需进行SVR后监测[2]。
获得SVR可显著降低但未彻底消除HCC风险
REAL-C研究数据库回顾性分析纳入5814例无HCC或既往HCC病史的慢性HCV感染者并进行1:4倾向性评分匹配分析，其中160例未获得SVR、612例获得SVR，结果显示相较于未获得SVR的患者，获得SVR后HCC发病率显著降低（aHR=0.41，P=0.002）[3]。编辑部述评针对同期发表的系统综述与荟萃分析（27项研究、169,911例慢丙肝患者）指出，DAA治疗后获得SVR大幅下降HCC风险（71%↓），但即使获得SVR仍有发生HCC的风险，因此，DAA时代下，哪些慢丙肝患者在获得SVR后仍需继续进行HCC监测[4-5]。
DAA治疗获得SVR后HCC风险主要由基线纤维化分期决定
一项系统综述与荟萃分析纳入报告成人HCV患者经DAA治疗获得SVR后、按肝硬化/纤维化分期分层HCC发病率的研究，纳入肝硬化31项研究27711例（平均随访2.1年）、非肝硬化11项研究32123例（平均随访2.6年）[6]。结果显示：肝硬化组HCC发病率为2.99/100人年（95%CI：2.52～3.54，I²=75%），F3纤维化为0.63/100人年（95%CI：0.34～1.20，I²=0%），非肝硬化为0.47/100人年（95%CI：0.32～0.70，I²=71%）。肝硬化组HCC发病率随研究随访时间延长而下降：随访<1年为6.17/100人年（3.73～10.19），1～2年为2.75/100人年（2.48～3.06），2～3年为2.90/100人年（1.90～4.44），≥3年为1.83/100人年（0.88～3.80）。
肝硬化患者清除HCV不能完全消除肝脏疾病进展风险
意大利大型单中心纵向研究纳入636例基线伴肝硬化慢丙肝患者在2014年12月至2019年6月间开始DAA治疗并获得SVR，中位随访51个月，结果显示CPT-A且无既往肝脏相关事件病史的患者（n=480）5年HCC累积发病率为7.7%、腹水1.4%、静脉曲张出血1.3%、肝性脑病3%，死亡率0.5%；CPT-B患者或伴非HCC肝脏相关事件病史的CPT-A患者（n=89）HCC累积发病率为19.7%、腹水8.6%、静脉曲张出血7.8%、肝性脑病8.8%，死亡率16.2%；有HCC病史的感染者（n=67）HCC累积发病率为71%，死亡率12.1%（组间对比P<0.0001）。肝硬化患者在DAA治疗获得SVR后，HCC、腹水、静脉曲张出血和肝性脑病等发生风险依然高[7]。
肝硬化患者获得SVR后仍有发生HCC风险
美国前瞻性队列研究数据事后分析纳入2733例肝硬化患者，其中19%为活动性HCV感染者，23.3%的患者已达到HCV病毒学清除。结果显示，已获得HCV病毒学清除者HCC累积发病率仍显著高于非酒精性脂肪肝组；病因学因素与发生HCC风险的相关性为：非酒精性脂肪肝（参考）1，活动性HCV感染2.16（95%CI：1.16～4.04），已获得HCV病毒学清除2.04（95%CI：1.24～3.35），酒精性肝病0.84（95%CI：0.44～1.64），其他病因0.90（95%CI：0.40～2.03）[8]。
肝硬化患者HCC残余风险突出
一项中国单中心回顾性观察队列纳入2011年1月至2022年11月接受DAA治疗的慢性HCV患者1381例（≥18岁），排除HCC病史17例、失代偿期肝硬化病史62例、HBV/HIV合并感染14例、其他恶性肿瘤12例，按基线是否肝硬化分层。结果显示，1272例（92.1%）获得SVR，109例（7.9%）未获得SVR，中位随访61个月（IQR 39～81）。HCC发病率SVR组为5.1/1000人年，非SVR组为15.0/1000人年；获得SVR与HCC风险显著降低相关（aHR 0.32，95%CI：0.16～0.67）；肝硬化是HCC的独立危险因素，肝硬化患者中aHR 0.23（95%CI：0.07～0.70）。中国丙肝患者队列中获得SVR使HCC发病率由15.0降至5.1/1000人年，但肝硬化患者的HCC残余风险依然突出[9]。
HCC风险随SVR后时间延长而下降，但仍具临床意义
一项美国回顾性队列研究纳入2018年1月1日前获得SVR、至2019年1月1日仍存活且无HCC诊断的HCV感染者75965例（96.0%男性，平均年龄64.6±7.0岁，25.9%基线肝硬化），分析SVR后累计时间（≥1～2年、>2～4年、>4～6年、>6年）内新发HCC情况[10]。结果显示，肝硬化组（n=19678）HCC发病率随SVR后时间延长而下降（2.71→2.11→1.65→1.68/100人年），校正后风险比（参照≥1～2年）为>2～4年0.78（95%CI：0.61～0.99）、>4～6年0.61（95%CI：0.41～0.90）、>6年0.62（95%CI：0.41～0.90）；非肝硬化组HCC风险低（0.23～0.27/100人年），与SVR后时间无显著关联。肝硬化且HCV已治愈者的HCC风险在SVR后6年内持续下降，随后趋于稳定，但仍高于需筛查的阈值。
SVR后HCC发生的可能机制
表观遗传学改变方面，HCV感染会诱导全基因组的表观遗传学改变，这种变化在根除病毒后持续存在；肝损伤不可逆方面，对于在治疗初期即存在肝硬化的患者，由于肝损伤不完全可逆，即使获得SVR，其HCC的发病风险仍然很高；其他原因方面，如乙型肝炎病毒（HBV）合并感染者HBV再激活、隐匿性HCV感染导致的持续肝脏炎症和肝纤维化也是SVR后继发HCC发生的可能原因[11]。
丙肝失代偿期肝硬化患者DAA治疗的疗效及预后
一项前瞻性队列研究的2018年7月至2023年7月6516例肝硬化患者中，2158例（33.1%）为失代偿期肝硬化，其中1152例纳入并前瞻性随访，评估DAA治疗后的SVR12率、再代偿率与生存率，以及门静脉高压进展与新发HCC[12]。结果显示，总体SVR率为90.8%（单个疗程后SVR12为81.8%）；SVR12后再代偿率为24.7%（1年后Child-Pugh与MELD-Na分级改善，409例即35.5%的MELD-Na降低≥3分，335例即29%最终MELD-Na<10分；再代偿的预测因子为较低的总胆红素、无大的食管静脉曲张、无胃静脉曲张）；新发HCC率为2.9%（48个月随访期间）。此外，221例（19%）出现进一步失代偿，158例（13.7%）出现门静脉高压进展（其中4%再出血），145例死亡，6例接受肝移植。研究提示，治愈后每年HCC风险约0.72%，即使肝病严重程度明显改善，仍须强制监测门静脉高压进展与HCC。
SVR后定期监测有利于发现尽早发现HCC患者
一项美国卫生经济学模型研究利用微观模拟模型模拟HCV和HCC的自然病程，并纳入真实世界数据，评估每年两次HCC监测的成本效益。结果显示，在代偿期肝硬化患者中，监测组（自50岁起监测20年，每年两次）与未监测组相比，非常早期HCC发现例数更多、早期HCC发现例数更多、中晚期HCC发现例数更少；SVR后监测有利于尽早发现HCC病例、及时介入以减缓病情向中晚期发展[13]。
指南推荐
《丙型肝炎防治指南（2022年版）》：无论抗病毒治疗是否获得SVR，非肝硬化患者进展期肝纤维化（F3）和肝硬化患者均应每6个月复查一次腹部超声和血清甲胎蛋白，筛查HCC的发生（B1）；《丙型肝炎指南：AASLD‑IDSA成人丙型肝炎病毒感染的检测、管理与治疗推荐意见》推荐随访要求同未感染过HCV者（I，B），肝硬化患者应根据AASLD关于肝细胞癌的诊断、分期和管理的指南进行HCC监测；《EASL丙型肝炎治疗推荐意见：该系列指南最终更新版》指出，非肝硬化患者如无其他合并症则无额外随访要求（A1），肝硬化患者每6个月进行一次超声检查（A1）[14-16]。
本院真实世界研究
回顾性队列分析纳入2010—2023年本院丙肝患者达到SVR12且基线无HCC的患者，评估SVR12时肝脏硬度测量（LSM）/受控衰减参数（CAP）与新发HCC的关联，并检验年龄、AFP和糖代谢指标能否改善预测效能。合成队列3857例，排除基线HCC及无效LSM和随访后，最终分析队列881例，其中无HCC 763例、新发HCC 118例。基线特征显示，HCC组年龄更大（59.0岁 vs 54.0岁，P=0.003）、LSM更高（10.1 kPa vs 6.7 kPa，P<0.001）、AST更高（32.5 U/L vs 28.0 U/L，P=0.022）、FIB-4更高（1.7 vs 1.4，P=0.015）、糖代谢异常比例更高（59.5% vs 29.4%，P<0.001）、LSM>12.4 kPa比例更高（35.7% vs 7.5%，P<0.001），CAP更低（244.00 vs 255.00，P<0.001）。HCC患者具有更高的LSM与代谢风险负担。
DAA治疗获得SVR可显著降低HCC及其他肝脏相关事件风险，但不能完全消除残余风险；基线进展期肝纤维化或肝硬化患者，SVR后仍需关注HCC发生风险；我国指南建议进展期肝纤维化或肝硬化患者在SVR后持续开展HCC及门静脉高压相关并发症监测。临床应坚持规范监测，超声+AFP，建议同时完善肿瘤指标检测；肿瘤标志物轻度升高即应警惕；即使影像阴性，也应短期密切复查；加强患者教育，提高随访依从性。
参考文献：
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14.丙型肝炎防治指南 (2022 年版). 中华肝脏病杂志，2022;30(12):1332–1348.
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16.European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series[J]. Journal of Hepatology, 2020, 73(5): 1170-1218.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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