编者按：全球慢性肝病的疾病负担正以前所未有的速度攀升。自1990年以来，肝硬化患病数与相关死亡率上升超过50%，反复住院、肝功能失代偿及肝移植需求持续加剧医疗卫生体系的压力。长期以来，肝硬化是否可逆存在着广泛性讨论。2026年5月，爱丁堡大学炎症研究中心转化肝病研究讲席教授、荣誉顾问肝病学家Jonathan Fallowfield教授作为第一/通讯作者在肝病学顶级期刊Journal of Hepatology在线发表题为《Regression of liver cirrhosis》（肝硬化转归）的特邀综述。该文基于最新证据提出：肝硬化应被重新理解为一种“动态且可被生物学修饰的疾病状态”，其可逆性不取决于单纯的纤维化分期数字，而取决于纤维化微环境（fibrotic niche）的免疫—间充质—血管细胞回路状态。这一范式的转变为肝硬化的治疗与预后评估带来了全新的视角，同时也警示学界：结构上的转归并不等同于生物学上的完全正常化，晚期纤维化的“不可逆窗口”、残留的致癌风险与血管记忆仍是必须面对的现实挑战。

文章发表封图

（https://doi.org/10.1016/j.jhep.2026.05.026）

从“终点”到“动态状态”：组织病理学的证据闭环

综述回溯了奠定肝硬化可逆性基础的关键实验。2000年代初，大鼠胆道引流重建或四氯化碳（CCl₂）损伤撤药后的模型证实，活化肝星状细胞（aHSC）发生凋亡，胶原酶活性回升，原本致密的桥接间隔可重塑为接近正常的肝小叶结构。与此同时，Wanless团队在临床配对活检中观察到，慢性乙肝患者在拉米夫定长期治疗后，肝硬化可退化为“不完全间隔肝硬化”，并据此提炼出“肝脏修复复合体”的特征性征象，包括纤细穿孔的间隔、孤立的粗胶原束、门管区残迹以及肝静脉残端脱垂的肝细胞等。

然而，人类肝硬化的病理异质性远比动物模型复杂。不同病因导致的硬化路径各异：胆管病源于门管纤维扩张，病毒性肝炎通过界面炎推动门-门桥接，而代谢相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）则经由窦周纤维化融合为中央-门管桥接。更为关键的是，随着肝硬化步入成熟期，细胞外基质（ECM）会发生生化“老化”——弹性蛋白沉积增加，组织转谷氨酰胺酶与赖氨酰氧化酶（LOX）介导的交联变得致密。这使得人类晚期肝硬化在结构上远比短期啮齿类模型更为“顽固”，难以自发降解。

图1. 人工智能辅助数字病理学检测肝硬化期内的结构重塑

传统的组织学评分系统（如METAVIR、Ishak）将“明确肝硬化”压缩为单一阶段，导致F4内部显著的动态重塑被序数评分所掩盖。为了解决这一痛点，“北京P-I-R分类”引入了“进展（Progressive）/不定（Indeterminate）/转归（Regressive）”的三态评估体系。同时，基于二次谐波成像（SHG）与双光子激发荧光（TPEF）的无标记成像技术，以及AI辅助的FibroNest算法，已能在临床试验中定量检测胶原单纤维形态与间隔厚度。例如在Tropifexor（FLIGHT-FXR）二期试验中，这些技术检出了剂量依赖性的窦周纤维化转归，而传统的NASH-CRN评分却未能捕捉到这一变化。这证明，在F4人群中强求“≥1期下降”作为药物终点是一条不合理的高门槛。

微环境生态位：“热”与“冷”纤维化的二元对立

借助单细胞RNA测序（scRNA-seq）与空间转录组学，研究团队深入描绘了硬化肝脏作为“生态位”的异质性。在结节与纤维化的界面处富集着双表型的上皮细胞；TREM2⁺CD9⁺纤维化相关巨噬细胞（SAMacs）紧贴aHSC分布；同时伴有ACKR1⁺/PLVAP⁺纤维化相关内皮细胞的扩张、动脉化窦状隙及淋巴管新生，共同维持着肝内血流动力学紊乱。

在分子机制层面，综述强调了ECM降解是一个受精密调控的蛋白酶网络活动。巨噬细胞来源的MMP-9/12/13、中性粒细胞来源的MMP-8/9以及内皮细胞的MMP-2/14构成了“溶疤酶谱”，而aHSC高表达的TIMP-1则扮演“刹车”角色抑制降解。此外，内源性ECM1蛋白通过限制TGF-β信号并促进蛋白酶表达，成为调控纤维溶解的关键阀门。

关于aHSC的命运，除了经典的凋亡途径外，研究还发现了“衰老”与“非静息失活”两种状态。衰老的HSC虽然降低了ECM合成，但会分泌促炎因子（SASP），可被Senolytics药物或抗衰CAR-T清除；而失活的HSC虽然在转录上不同于静息HSC，但仍保留了较高的“再激活”潜能。RARβ、TCF21、Lhx2等转录因子构成了调控HSC失活的关键开关。

基于巨噬细胞—成纤维细胞的双稳电路数学模型，作者提出了极具临床指导意义的“热/冷纤维化”二分法。“热”纤维化由SAMac–aHSC旁分泌回路维持，富含炎症细胞与蛋白酶，对逆转治疗敏感；“冷”纤维化则以aHSC自分泌信号（如PDGF/NTKR3）为主，ECM高度交联，缺乏免疫蛋白酶来源，表现为治疗抵抗。这意味着，肝硬化是否存在“不可逆点（Point of No Return）”，并非一个固定的F分期，而是结构交联、促纤细胞回路锁存与表观遗传记忆的收敛态。

图2. 纤维化微环境的“热”与“冷”

肝硬化肝脏中可并存特征迥异的“热”（免疫富集）与“冷”（免疫匮乏）纤维化微环境

临床现实：转归带来获益，但不等于治愈

综述汇总了多病因的临床实证：HCV的持续病毒学应答（SVR）、HBV的长期抑制、MASH患者的减重手术、血色病的放血治疗以及自身免疫性肝病的免疫抑制，均能使部分F4患者获得间隔变薄、门静脉压力下降及失代偿风险降低。Baveno VII共识定义的“再代偿”——即在病因控制基础上，原失代偿患者实现≥1年无失代偿事件且白蛋白/INR/胆红素稳定改善——已在约三分之一的患者中实现，少数酒精相关肝硬化患者甚至因此被撤出肝移植等待名单。

然而，作者反复强调“部分修复（Partial Repair）”的边界。即使在HBV/HCV根除后，患者的HCC风险仍显著高于非硬化人群，这归因于表观遗传重编程与微环境记忆的持续存在。此外，戒酒后的酒精相关肝硬化即便在结构上有所改善，炎症组分仍可维持门静脉高压的动态水平。结构转归是预后改善的充分非必要条件，而非生物学意义上的归零。

药物研发困境与技术破局

文章指出，MASH相关肝硬化已成为抗纤维化药物的“试金石”，却接连遭遇挫折。Efruxifermin、Semaglutide、Aldafermin、Pegbelfermin及Obeticholic Acid在II期或III期试验中均未达主要病理终点。失败的原因被归结为双重迟钝：晚期纤维化固有的结构韧性与序数组织学终点对细微重塑的不敏感。

这一现状倒逼监测工具的迭代升级。瞬时弹性成像（TE）与磁共振弹性成像（MRE）早期的硬度下降往往反映的是炎症消退或血流动力学改变，而非真正的ECM溶解；cT1与肝脏脂肪含量（LFC）的快速正常化更多指向脂肪性肝炎的缓解。相比之下，动态ECM片段（如PRO-C3、CTX-III）、FAPI-PET/PDGFRβ-PET（用于活体可视化aHSC）、脾硬度追踪以及HepQuant DuO功能灌注测试，才是连接“架构转归”与“临床硬终点”的候选桥梁。此外，AI辅助数字病理不仅能量化传统评分无法捕捉的微结构变化，还能识别出与临床结局相关的图像特征，为药物研发提供了更敏锐的辅助工具。

在新兴治疗策略方面，除了传统的代谢调节与直接抗纤维化靶点（如LOXL2、αvβ1、FAP抑制剂AZD2389），细胞疗法（如自体修复型巨噬细胞，EMERALD试验进行中）与工程化免疫细胞（抗aHSC CAR-T）展现了临床前潜力。RNA干扰疗法（靶向HSD17B13、PNPLA3、SERPINA1）也为精准治疗遗传性肝病相关纤维化带来了希望。

图3. 促进或抑制肝硬化逆转的关键因素及潜在监测手段与治疗方法

研究者说

- Jonathan Fallowfield教授 -

爱丁堡大学炎症研究中心

肝硬化学正处于一个“转化拐点（Translational Inflection Point）”。未来，研究的核心方向包括：建立锚定临床结局的转归定义、阐明纤维化转归与肝细胞再生的双向耦合机制、界定生物学不可逆阈值、利用空间组学对“热/冷纤维化”进行分层以筛选治疗应答者，以及推动生物标志物引导的试验设计。

对于中国肝病学同道而言，在HBV相关肝硬化存量巨大、MASH负担快速叠加的背景下，采取“长期病因控制→临床再代偿管理→AI病理动态随访→针对热纤维化生态位的联合治疗”的综合策略，或许是更为务实且高效的路径。当F4从静态的分期标签重构为涵盖免疫—血管—基质回路的动态生物学表征，肝硬化的“转归”才有望走向可量化、可分层、可监管的临床现实。

▌原文链接：

Fallowfield JA, Ramachandran P, Kendall TJ, Regression of liver cirrhosis,

Journal of Hepatology, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2026.05.026.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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