作者：桂林市第三人民医院肝病科 程书权

编者按

肝脏仅有内脏神经支配，缺乏感觉神经纤维分布，因此被称为人体最“任劳任怨”的沉默器官。肝细胞即便产生了恶变，有时肿瘤甚至长到足够大的程度，机体亦往往毫无所察或“后知后觉”，除非肿块生长部位特殊（邻近刺激或压迫到腹腔其他脏器、重要的神经节等时），抑或病灶向肝脏表面浸润膨出，导致肝被膜受到紧张牵拉后，才可能会有不适感。这种痛觉常较为模糊、轻钝，稍不留意即被忽略，除非在一些对痛觉特别敏感的个体。大多数HCC是因为慢性肝病期间的复查或健康体检中被“无意”发现，临床很少有人是因自己感觉到身体的些许不适而主动去医院做检查被发现肝细胞的病变。故此，HCC的早期发现，尤其术后复发的预测和评估显得颇为重要。目前常规血液肿瘤标志物、肝脏生化、彩超、CT、磁共振成像等影像学检查，以及衍生的各类评分系统，虽可为HCC检出提供重要依据，但在敏感性、特异性，尤其是术后复发的早期预测评估方面仍存在不足。临床更加呼唤与期盼新的简便、无创、重复性好、性价比高的新型检测技术问世，本文拟就近年涌现的某些新指标加以梳理。

磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3, GPC-3）[1~4]

GPC-3属于磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族成员之一，主要分布在胎盘和胎儿肝脏中，在成人卵巢、乳腺、间皮、肺和肾脏中可有限表达。研究发现，GPC-3参与了许多重要的细胞过程，如增殖、转移、凋亡和上皮间充质转化等。其在HCC中的重新表达以及分泌到血清中的现象，凸显了其作为诊断标志物的潜力，尤其在超过70%的HCC中高度表达，但在良性肝脏病变、肝硬化、肝炎或健康成人组织中通常不表达，GPC-3还可区分AFP阴性HCC与良性结节。国内一项研究发现，GPC-3在区分HCC与肝硬化时，在截断值＞9.3μg/L，AUC为0.956，灵敏度和特异度分别为89.74%和96.77%，阳性和阴性预测值分别为97.2%、88.2%。

另一项荟萃分析显示，与健康人相比，单独的GPC-3在HCC患者中即具有良好诊断功效（AUC=0.8835），但对于肝硬化进展为HCC者，其诊断效能欠佳，故提高该人群的诊断效率更具临床价值。

蒙古近期发表一项研究评估了HCC患者血清GPC-3（sGPC-3）与组织GPC-3表达水平。共 270名血清样本，分为HCC组、风险组（RG）健康对照组各90例，对其中50名HCC者的肝组织样本进行免疫组化分析评估GPC-3的表达。结果与对照组和RG组相比，HCC组的sGPC-3水平显著增加，ROC为0.85，且与HCV感染状态和肝硬化显著相关；GPC-3的组织表达与血清AFP水平相关，AFP水平＞20 ng/mL时，观察到肝内GPC-3的阳性染色。

埃及的一项研究显示，GPC-3在一些AFP水平正常的HCC患者中呈阳性，日本亦有约半数HCC者和33%的AFP阴性的HCC者中可检测到GPC-3。但国外的一项纳入19项研究的荟萃分析，对GPC-3用于HCC诊断的敏感性、特异性的95%CI仅仅分别为55.2%（52.9-57.4%）和84.2%（82.2-86.0%），明显逊色于国内报道，与AFP结合时，合并敏感性、特异性及95%CI分别为75.7%（71.8-79.4%）和83.3%（79.6-86.6%）。AFP联合GPC-3的ROC曲线下面积（AUC）及95%CI为0.762（0.649-0.875）。对早期HCC的诊断，sGPC-3的合并敏感性及特异性分别为55.1%（47.9-66.2%）和97.0%（95.2-98.2%）。GPC-3对早期HCC的AUC为0.793（0.668-0.917）。认为GPC-3在单独诊断HCC方面的准确性与AFP相当，与AFP结合时，诊断的敏感性有所提高。但GPC-3在早期HCC诊断的准确性方面仍然不令人满意。

此外，也有研究认为，GPC-3的高表达与TNM分期、肿瘤低分化、病变晚期、HBV感染、门静脉周围癌栓、肝外转移及血管浸润等诸多恶性事件显著相关，GPC-3和AFP组合在HCC中的诊断准确率高达94.3%。由于其在良性肝病中表达较低，可作为AFP的有效补充以辅助诊断HCC。目前，使用GPC-3的HCC靶向疗法还已被用于不同的实验性场景，如双特异性/单克隆抗体、肽疫苗、CAR-T细胞疗法等等。

穿透素3（pentraxin 3，PTX3）[5]

HBV感染为我国HCC的主要病因，简捷敏感的HCC早期诊断生物标志物迄今依然缺乏。有研究评估血清PTX3对慢性HBV感染者发生HCC的诊断价值，该研究纳入159例CHB、99例HBV相关肝硬化、107例HCC患者及151例健康对照，采用曲线下面积（AUC）评价诊断效能。

结果PTX3水平在所有HBV感染者中均显著高于健康对照（P＜0.001），而在HCC中则显著高于CHB及肝硬化者（P均＜0.001）。认为PTX3可能是患者早期罹发HCC的独立风险因素，优势比（OR）为1.617，P＜0.001，且可区分HBV感染中的HCC（截断值9.231 ng/mL，AUC=0.929，95%CI：0.898-0.953），包括AFP阴性的HCC（截断值8.985 ng/mL，AUC=0.947，95%CI：0.908-0.973）和早期肝细胞癌（截断值9.359 ng/mL，AUC=0.920，95%CI：0.885-0.947）。PTX3与AFP结合则可提高对早期HCC与慢性HBV感染的鉴别（AUC=0.948，95%CI：0.918-0.970）。

热休克蛋白90α（Hsp90α）[6,7]

Hsp90α是一种保守的细胞内分子伴侣，通常在细胞应激时被诱导，在恶性肿瘤患者中分泌Hsp90α的水平显著增加，且与肿瘤恶性程度和转移能力正相关。一项大规模、多中心研究显示，血浆Hsp90α可作为诊断所有类型HCC的精确生物标志物。与非HCC的对照者，ROC曲线显示血浆Hsp90α诊断HCC的AUC为0.966（95%CI：0.957-0.975）；灵敏度为92.7%，特异度为91.3%；最佳截断值为62.44 ng/mL，诊断早期肝癌AUC为0.963，灵敏度为91.4%，特异度为91.3%，诊断＜3 cm的HCC的AUC为0.951，灵敏度为89.7%，特异度为91.1%，证实血浆Hsp90α是诊断早期HCC性能优异的生物标志物。

血浆Hsp90α在诊断AFP阴性HCC中亦有显著效能，在区分AFP阴性HCC与非HCC对照的AUC为0.971（95%CI：0.958-0.985），灵敏度为93.9%，特异度为91.3%，最佳截断值为62.48 ng/mL。最新的一项大规模研究表明，血浆Hsp90α水平可用做判断HCC预后的生物标志物，Hsp90α≥143.5ng/mL是影响HCC患者OS的独立不良预后因素，认为对AFP阴性的HCC，Hsp90α为更精确的指标。

Dickkopf-1（DKK1）[8,9]

DKK1是一种典型的Wnt信号通路分泌拮抗剂，为参与胚胎发育过程中的重要蛋白质家族，具有调控细胞活动和组织形态构建的功能，因此DKK1通常在胎盘和胚胎组织中表达，在正常成人组织中几乎不表达。近年有研究证明DKK1在HCC组织中过表达，但在相应的非癌性肝组织中检测不到。目前发现，DKK1用于鉴别早期HCC与肝炎或肝硬化的AUC为0.912，灵敏度为73.8%，特异度为90.6%；鉴别早期AFP阴性HCC与肝炎或肝硬化的AUC为0.906，灵敏度为72.2%，特异度为90.6%。且血清DKK1水平与肿瘤大小相关，但与BCLC分期无关。表明DKK1可提高AFP阴性HCC的诊断效能，但其灵敏度不高，在早期HCC筛查中具有一定局限性。

另有一项国内双中心研究，纳入HCC、慢性HBV感染、肝硬化及健康对照共831名受试者，检测受试者血清DKK1水平，其中424例HCC、98例CHB、96例肝硬化、213例健康对照；验证队列包括453名参与者，其中209例HCC、73例CHB、72例肝硬化、99例健康对照。结果发现，HCC者血DKK1水平显著高于所有对照组，ROC曲线显示，在测试队列中，最佳诊断截止值为2.153 ng/mL（AUC=0.848，95%CI：0.820-0.875）、敏感性69.1%、特异性90.6%；验证队列中AUC为0.862（0.825-0.899）/71.3%/87.2%。测试队列中早期HCC的结果与上类似，AUC为0.865（0.835-0.895）/70.9%/90.5%；验证队列中AUC为0.896（0.846-0.947）/73.8%/87.2%。

此外，DKK1在HCC患者中依然保持着诊断的准确性。例如，对AFP阴性的HCC患者AUC为0.841（0.801-0.882）/70.4%/90.0%，测试队列的AUC为0.869（0.815-0.923）/66.7%/87.2%；在验证队列包括早期HCC患者的AUC为0.870（0.829-0.911）/73.1%/90.0%和0.893（0.804-0.983）/72.2%/87.2%。血DKK1浓度升高还可区分HCC与CHB和肝硬化（测试队列AUC为0.834（0.798-0.871）/69.1%/84.7%；验证队列AUC为0.873（0.832-0.913）/71.3%/90.6%。同时检测DKK1和AFP则提高HCC的诊断准确性，测试队列AUC为0.889（0.866-0.913）/73.3%/93.4%；验证队列AUC为0.888（0.856-0.920）/78.5%/87.2%。认为DKK1可补充AFP在HCC诊断中的假阴性之不足，从而提高对AFP阴性HCC的识别，同时有助良、恶性慢性肝病的鉴别。

骨桥蛋白（Osteopontin,OPN）[10,11]

OPN是一种分泌型磷酸化糖基化蛋白，在健康人体肾脏和骨骼等组织中有少量表达。病理状态OPN可在人体多种肿瘤组织中高表达，具有促进肿瘤细胞趋化、粘附、侵袭和迁移等重要作用。肝细胞在癌变或遭受炎症损伤时分泌OPN增加并进入血液，在癌细胞转移中亦起重要作用。荟萃分析表明，血OPN水平升高者预示HCC的预后不佳。据国外新近的一项研究发现，HCC患者血OPN显著高于肝硬化和健康人群（P＜0.05），在出现HCC的前一年即可呈现OPN值的升高，且OPN对AFP阴性HCC的早期诊断亦有较好的敏感性（AUC值为0.75）。

另外一个小样本的研究显示，在AFP阴性HCC患者中，OPN诊断性能良好，AUC为0.838，敏感性达78.26%，特异性为80.45%，认为血OPN对HCC的早期诊断优于AFP，并能有效鉴别早期HCC和肝硬化，诊断HBV-HCC的AUC值为0.908，灵敏度89.89%，特异性82.06%。

OPN虽然对HCC的早期诊断具有价值，但目前针对AFP阴性HCC的研究不多，而OPN检测尚未建立国际公认的参考阈值，以及血浆OPN值受非肝脏系统肿瘤的影响较大，可能限制了其普适价值。

循环游离DNA（cfDNA）[12,13]

cfDNA是细胞凋亡或坏死后释放至外周血的细胞外DNA分子。因其在HCC等恶性肿瘤中水平升高，且存在肿瘤特异性DNA改变，近年来被视作极具特征的肿瘤生物标志物。目前已有许多高敏感、高特异的方法将cfDNA作为一种“液体活检”，用于HCC的诊断、预后和疗效监测。已报道的研究发现血cfDNA对诊断HCC有重要价值（AUC=0.92，灵敏度65%，特异度100%），与AFP联合时，诊断AFP阴性HCC的AUC为0.96，灵敏度为73%，特异度为100%。

一项研究发现cfDNA在诊断早期（BCLC A期）、小病灶(肿瘤大小≤3 cm)和AFP阴性HCC中亦具较好的诊断效能，在鉴别肝硬化、慢乙肝、健康对照组时，观察组和对照组的AUC值分别为0.777-0.963和0.764-0.972。在鉴别AFP阴性与非HCC时AUC为0.836，敏感性为73.6%，特异性为79.7%。且联合AFP、肝功能检查、血细胞分析等指标时可提高其诊断价值。但血浆中总cfDNA含量低、检测技术瓶颈和成本较高、缺乏国际公认的参考方法，可能为未来进一步推广的掣肘因素。

γ-谷氨酰转肽酶（GGT）与血小板（PLT）的比值（GPR）[14,15]

正常人血清中GGT主要来自肝脏，但在急、慢性肝炎及肝硬化失代偿时仅轻、中度升高。发生HCC时，GGT在肝内合成亢进而在血中显著升高。国外一项研究证明，在雄性大鼠的HCC动物模型中，血清GGT水平随肝癌的发生过程而升高，并促进了肿瘤的进展。

PLT减少常见于慢性肝病，主要是因脾功能亢进引起的破坏加速和肝细胞损伤导致血小板生成素降低。为明确GPR对HCC的预测价值，一项系统评价与荟萃分析汇总现有研究，共纳入7项研究合计1952例HCC患者。结果表明，7项研究1952例HCC患者符合研究的数据被纳入，发现GPR水平随肝损害程度的加重而升高，GPR在鉴别AFP阴性HCC与健康对照组的AUC为0.884，灵敏度为67.78%，特异度为94.47%。

另有研究纳入347例HCC患者，验证GPR、AST-淋巴细胞比率（ALR）、FAR、NLR、PLR等炎症评分，并通过ROC曲线确定各指标的最佳截断值，比较其差异。结果发现，ALR和GPR是DFS的独立预后因素；ALR、PLR和GPR是OS的独立预后因素。由此衍化的GPR和ALR-GPR-PLR评分模型分别是DFS和OS的独立预测因子。研究认为术前GPR和ALR-GPR-PLR评分模型分别是DFS和OS的独立预测因子，并且在对HCC患者进行分层方面表现出色，模型中评分越高，预后越差。

国内一项前瞻性研究旨在分析GPR、碱性磷酸酶（ALP）与PLT比值（APPRI）、FIB-4与HCC发生风险的相关性，并确定预测HCC发生风险的最佳临界值。研究共纳入44215例基线无肿瘤的参与者，每2年一次随访，通过面对面问卷调查收集新发HCC的非致死和致死病例，经过平均6.07年共收集153名新发HCC病例。

按照GPR、APPRI和FIB‑4四分位数分层，统计各组HCC发病率及校正后风险比（HR）。调整混杂因素后，发现随GPR、APPRI和FIB-4水平的增加，HCC的风险逐渐升高。与GPR最低四分位相比，GPR的第三、四分位和最高四分位的多变量调整HR分别为2.07（95%CI：1.05-4.10）和4.04（95%CI：2.09-7.80）。

APPRI最高四分位的HCC风险是最低四分位的2.59倍（95%CI：1.45-4.61）。在总群体中，GPR、APPRI和FIB-4的最佳临界值分别为0.208、0.629和1.942，男性中三个指标临界值均高于女性。

总人群中，GPR、APPRI、FIB-4的AUC分别为0.70（95%CI：0.69-0.70）、0.68（95%CI：0.68-0.69）、0.81（95%CI：0.80-0.81）。对三个指标的联合预测能力比较显示，无论FIB-4与哪个指标联合，均有对HCC风险相似的预测能力。当GPR、APPRI和FIB-4水平较高时，HCC的发生风险亦随之增加。在单变量和多变量调整的风险模型中，GPR在男性和女性中与HCC发生风险均呈现正相关，HR为2.69-5.62。APPRI在男性和总人群中与HCC发生风险呈正相关，HR分别是3.60和2.95，但在女性中并不显著。FIB-4在总人群和男女分层分析中都与HCC发生风险呈正相关。

研究认为GPR、APPRI和FIB-4水平的升高与HCC发生风险的增加密切相关，可作为HCC发生风险的独立预测因子，GPR和APPRI作为补充性预测指标，可为早期识别HCC发生风险提供简便、经济且高效的策略。

炎症和营养复合指标[16,17]

已有大量研究表明，术前炎症免疫营养状况与肝细胞癌患者的预后之间存在关联。新近一项旨在识别肝细胞癌患者术后肝衰竭（PHLF）的独立预测因子的研究，将接受手术治疗的760例HCC患者随机分为训练集（n=570，75%）和验证集（n=190，25%）。采用单变量分析结合最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选变量，随后构建多元逻辑回归预测模型。通过ROC曲线分析、校准曲线评估和决策曲线分析（DCA）评估其预测性能。

结果表明，AAPR、ALBI、GAR、LMR、PNI、INR、APTT和TT是与肝细胞癌患者PHLF相关的独立因素。训练数据集和验证数据集的C指数分别为0.691（95%CI：0.634-0.747）和0.680（95%CI：0.556-0.804）。AUC和校准曲线分析表明该列线图在预测该患者群体PHLF方面的准确性。

此外，DCA表明该模型提供了显著的临床净效益。将此预测模型与CPT评分和ALBI评分的预测效能进行比较，结果预测模型的AUC值为0.686（95%CI：0.635-0.737），CPT评分为0.577（95%CI：0.530-0.624），ALBI评分为0.577（95%CI：0.530-0.624），这表明前者比其他评分系统更有效。本模型对CPT评分A级的AUC为0.707（95%CI：0.620-0.794），B级的AUC为0.572（95%CI：0.501-0.643）。对直径小于5 cm的肿瘤，AUC为0.679（95%CI：0.608-0.749），直径至少为5cm者，AUC为0.715（95%CI：0.643-0.787）。研究认为此基于炎症和营养复合指标开发的新模型，对预测HCC患者PHLF的发病率价值较高，尤其在肝切除术后临床医生的管理方面。

总之，我国HCC由于大多在HBV、HCV等慢性感染基础上罹发，不少患者因已接受了规范的抗病毒治疗且已达到了满意的预期效果，忽略了遵医嘱定期到医院复查导致的肝细胞恶变，因此HCC一旦确诊，往往已到了病程中、晚期或已转移它处。多数人虽做了手术切除病灶，5年生存率亦不乐观。故早期发现、及时甄别，尤其术后的复发预测与准确评估更加重要。目前依然亟待开发敏感、特异、简便易行的无创血清学指标。上述新指标的问世与探索，无疑为HCC的早期诊断和治疗后监测打开了迥异于AFP等传统项目的新大门，若可与AFP、异常凝血酶原（DCP）、高尔基蛋白73、影像学等各有优劣的经典指标联合运用，则能够博采众长、实现优势互补，对改善HCC的临床预后大有裨益。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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