编者按

胆道癌（BTC）是一组起源于肝内或肝外胆管的罕见但高度异质且侵袭性极强的恶性肿瘤，主要包括肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA）以及胆囊癌。由于起病隐匿，初诊时仅不到30%的患者可接受根治性切除，且即使完成R0切除，术后复发风险依然居高不下。近日，Nature Reviews Clinical Oncology发表了一篇由加拿大多伦多大学Gonzalo Sapisochin教授团队特邀撰写的一篇题为“Perioperative approaches for patients with biliary tract cancer”的综述性文章[1]，系统梳理了BTC围手术期策略的最新进展。文章指出：手术仍是唯一潜在根治手段，但单纯手术疗效存在明显瓶颈；辅助卡培他滨或S-1的地位已获巩固，新辅助与转化治疗在高度选择的人群中展现出前景，但整体证据等级仍有待进一步提升。

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(doi:10.1038/s41571-026-01130-5)

辅助化疗：两项Ⅲ期试验奠定氟尿嘧啶类药物基石地位

当前，西方医学中心辅助治疗的“金标准”源于BILCAP研究[2]。该项Ⅲ期试验纳入447例根治性切除的胆管癌或肌层浸润性胆囊癌（含R0与R1切除），按1:1随机分配至卡培他滨组（1250 mg/m²，每日2次，第1~14天，每21天为1周期，共8周期）或观察组。中位随访106个月的结果显示：

意向治疗（ITT）人群中位总生存期（OS）：卡培他滨组 49.6个月 vs 观察组 36.1个月（校正风险比 [HR] 0.84，95%CI 0.67~1.06）；方案指定敏感性分析HR 0.74（95% CI 0.59~0.94）。

中位无复发生存期（RFS）：24.3个月 vs 17.4个月（HR 0.81）；5年RFS率 34% vs 31%。

ITT人群中OS未达到统计学显著性（原2019年Lancet Oncol报告 P=0.097），但按方案分析与敏感性分析均支持卡培他滨的生存获益，故欧美指南将其列为切除术后默认的辅助治疗方案。

东亚数据则由日本JCOG1202/ASCOT试验[3,4]提供。440例R0/R1切除的BTC患者随机接受S-1（按体表面积给予40、50或60 mg/次，每日2次，服药4周停2周，共4周期）或观察：

3年OS：77.1% vs. 67.6%（HR 0.69，95% CI 0.51~0.94，P=0.0080）。

5年最终分析（中位随访61.5个月）：OS 64.1% vs. 52.2%（分层HR 0.723，95% CI 0.551~0.948，P=0.019）；5年RFS 53.6% vs. 45.9%（分层敏感性分析HR 0.761，95% CI 0.589~0.984）。

与此同时，吉西他滨联合方案在辅助治疗中接连受挫——PRODIGE-12[5]（吉西他滨+奥沙利铂 vs 观察，中位OS 75.8 vs. 50.8个月，HR 1.08，P=0.74）与BCAT[6]（吉西他滨单药 vs 观察，中位OS 62.3 vs. 63.8个月，HR 1.01，P=0.97）均为阴性结果。这使得单药氟尿嘧啶（卡培他滨或S-1）成为当前全球辅助治疗的共同基石。

新辅助与转化治疗：选对人才有效，生存获益尚待证实

新辅助治疗目前尚未成为非转移性BTC的标准治疗，仅推荐用于边界可切除病例或临床研究协议框架内。其理论优势包括：早期系统治疗可更早控制微转移灶、提高R0切除率，并通过“体内药敏”筛选真正获益的患者。

在iCCA领域，Ⅱ期NEO-GAP试验[7]采用吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗30例高危可切除iCCA（肿瘤>5 cm、多灶、血管侵犯或淋巴结阳性），客观缓解率ORR）为23%，73%的患者完成手术，但43%出现术后复发，ITT人群中位OS为24个月。基于美国国家癌症数据库（NCDB）的倾向匹配分析[8]显示，新辅助治疗较直接手术有延长OS的趋势（48.3 vs. 38.8个月，P=0.160），但未达统计学显著性；然而，新辅助组肿瘤学切除质量显著改善——淋巴结清扫数目更多（OR=1.26，95%CI 1.09–1.88，P<0.001），淋巴结阳性率更低（OR=0.67，95%CI 0.49–0.63，P<0.001）。

转化治疗（初始不可切除转为可切除）在iCCA中数据较为丰富：

MISPHEC Ⅱ期试验[9]（吉西他滨+顺铂+90Y选择性内照射）：共纳入41例初治不可切除iCCA患者，其中9例（22%）患者成功降期，8例（20%）接受R0切除，中位OS为22个月。

肝动脉灌注氟尿苷联合系统吉西他滨+奥沙利铂[10]（可评估 38 例）：ORR达58%（22 例），11%（4例）的患者降期后手术，其中 1 例病理完全缓解。

pCCA与dCCA的新辅助数据相对有限。日本一项Ⅱ期研究[11]采用吉西他滨+S-1新辅助治疗边界可切除pCCA，切除率达71%，可手术者5年OS为36.4%，而不可手术者仅为12.7%。一项NCDB大样本分析[12]提示，新辅助治疗对肝外胆管癌（eCCA）的整体生存优势仅限于Ⅲ~ⅣA期（5年OS 24.4% vs. 16.8%，P=0.01），且新辅助放化疗较直接手术的R0率更高（比值比 [OR] 3.52，P<0.001），中位OS为47.8 vs. 25.3个月（P<0.0001）。

胆囊癌领域，POLCAGB Ⅲ期试验[13]的中期数据（中位随访62个月）显示，在初始不可切除的局部晚期胆囊癌中，新辅助放化疗较新辅助化疗显著改善OS（21.8 vs 10.1个月，P=0.006）、无事件生存期（event-free survival, EFS）（10.6 vs 4.9个月，P=0.006）及R0切除率（51.6% vs 29.7%，P=0.01），被综述列为“有望成为新标准”的候选方案。

肝移植：严格筛选下的“生物学筛选”终极模型

综述专门讨论了pCCA的Mayo方案（新辅助放化疗+移植）以及iCCA的“极早期（肿瘤≤3 cm）或局部晚期经系统治疗稳定≥6个月”的移植路径。尽管TRANSPHIL试验[14]因中期分析显示移植并不优于切除而提前终止，但Mayo体系汇总数据显示，移植后5年OS为38%~60.1%，复发率为28.7%~36.3%；iCCA移植系列中，患者1、3、5年OS分别达100%、71%和57%[15-17]。Sapisochin等认为：“移植不适用于大多数患者，但它将‘生物学筛选’原则演绎到极致——对治疗无反应者本就不应纳入移植候选，以避免稀缺供肝资源的低效配置。”

免疫检查点抑制剂与靶向治疗：从晚期前移，但“冷”微环境构成瓶颈

基于TOPAZ-1[18]（度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂，中位OS 12.8 vs 11.5个月，HR 0.80）与KEYNOTE-966[19]（帕博利珠单抗+吉西他滨+顺铂，HR 0.83）在晚期一线治疗中的阳性结果，围手术期开始探索免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用：

ACCORD II期随机对照试验[20]：针对术后eCCA/胆囊癌（n=93）采用卡瑞利珠单抗+卡培他滨同步放化疗 vs 观察，3年OS为 58.2% vs 30.5%（HR 0.43，P=0.004），3年RFS为40.3% vs 17.2%（P<0.001）。

ZSAB-neoGOLP Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验[21]：采用特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX新辅助治疗可切除高危iCCA(n=178)，中期分析显示主要终点中位无事件生存期(EFS)从8.7个月延长至18.0个月(HR=0.48，95%CI 0.31-0.74，P<0.001)；次要终点OS数据尚未成熟，但已显示出明确的获益趋势：24个月OS率新辅助组为79%，对照组为61% (HR=0.43)。

同属 GOLP 系列的ZSAB-TransGOLP 单臂Ⅱ期研究[22]，针对局部晚期不可切除BTC，采用替雷利珠单抗+仑伐替尼+GEMOX转化治疗。在可评估的41例患者中，68%获手术，R0切除率63%；RECIST ORR 49%，MPR 68%；中位OS 30.8个月，≥3级TRAE 49%，无治疗相关死亡。

然而，综述警示：BTC的肿瘤微环境总体呈“免疫冷”表型，髓源性抑制细胞与癌相关成纤维细胞共同构筑免疫屏障，导致ICI单药响应率有限。约50%的iCCA携带可靶向突变（如FGFR2融合、IDH1突变等），但这些靶向药物目前获批适应症仍局限于晚期后线，其在围手术期的介入时机尚无定论。

总 结

随着围手术期综合治疗手段的不断融合，BTC的临床管理模式持续迭代，核心目标在于提升肿瘤可切除率并改善患者远期生存。外科手术切除依旧是实现根治的基石，但临床实践受限于患者确诊时多已处于晚期，且术后肿瘤复发风险居高不下。在经过严格筛选的患者中，全身治疗联合局部治疗的新辅助降期转化策略已显现应用前景；卡培他滨仍是BTC术后辅助治疗的标准方案。对于高度筛选的特定人群，肝移植已成为可行的根治手段，临床多联合新辅助治疗实施。分子分型与肿瘤免疫微环境相关研究推动了BTC精准医学的发展，但可切除判定标准的统一、疗效预测生物标志物挖掘、治疗方案排次优化等方面仍存在诸多亟待解决的难题。未来的相关研究亟需依托全球多中心协作，扩大临床试验的可及范围，开展大样本高质量临床研究，缩小医疗资源带来的诊疗差异，持续优化BTC围手术期全程管理，最终改善患者临床预后。

参考文献：

1.Zorigtbaatar A, et al. Perioperative approaches for patients with biliary tract cancer90. Nature Reviews Clinical Oncology, 2026, 23(6): 425-440. DOI: 10.1038/s41571-026-01130-5.

2.Bridgewater J, et al. Long-term outcomes and exploratory analyses of the randomized phase Ⅲ BILCAP study90. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(18): 2048-2057. DOI: 10.1200/JCO.21.02568.

3.Nakachi K, et al. Adjuvant S-1 compared with observation in resected biliary tract cancer (JCOG1202, ASCOT): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial90. The Lancet, 2023, 401(10372): 195-203. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02038-4.

4.Nakachi K, et al. Adjuvant S-1 vs. observation for resected biliary tract cancer: 5-year follow-up of the JCOG1202/ASCOT90. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(16_suppl): 4119. DOI: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4119.

5.Kubo, S. et al. Liver Cancer Study Group of Japan clinical practice guidelines for intrahepatic cholangiocarcinoma. Liver Cancer 11, 290–314 (2022).

6.Maspero, M. et al. Liver transplantation for intrahepatic cholangiocarcinoma after chemotherapy and radioembolization: an intention-to-treat study. Transpl. Int. 37, 13641 (2024).

7.Maithel S K, et al. NEO-GAP: a single-arm, phase Ⅱ feasibility trial of neoadjuvant gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel for resectable, high-risk intrahepatic cholangiocarcinoma90. Annals of Surgical Oncology, 2023, 30(7): 6558-6566. DOI: 10.1245/s10434-023-13707-7.

8.Wehrle, C. J. et al. Neoadjuvant therapy reduces node positivity but does not confer survival benefit versus up-front resection for resectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a propensity-matched analysis. J. Surg. Oncol. 130, 453–461 (2024).

9.Edeline J, et al. Radioembolization plus chemotherapy for first-line treatment of locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a phase 2 clinical trial (MISPHEC)90. JAMA Oncology, 2020, 6(1): 51-59. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.4205.

10.Cercek, A. et al. Assessment of hepatic arterial infusion of floxuridine in combination with systemic gemcitabine and oxaliplatin in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 6, 60–67 (2020).

11.Matsuyama, R. et al. Impact of gemcitabine plus S1 neoadjuvant chemotherapy on borderline resectable perihilar cholangiocarcinoma. Ann. Surgical Oncol. 29, 2393–2405 (2022).

12.Toyoda, J. et al. Neoadjuvant therapy for extrahepatic biliary tract cancer: a propensity score-matched survival analysis. J. Clin. Med. 12, 2654 (2023).

13.Engineer, R. et al. A phase III randomized clinical trial evaluating perioperative therapy (neoadjuvant chemotherapy versus chemoradiotherapy) in locally advanced gallbladder cancers (POLCAGB). J. Clin. Oncol. 43, 4007 (2025).

14.Nedic, I. European Association for the Study of the Liver (EASL) Liver Cancer Summit 2025. Lancet Reg. Health Eur. 51, 101262 (2025).

15.Nasser-Ghodsi, N. et al. Transplantation within 6 months of registration does not enhance survival for patients with perihilar cholangiocarcinoma. Ann. Surg. https://doi.org/10.1097/SLA.0000000000006433 (2024).

16.Kitajima, T. et al. Center experience affects liver transplant outcomes in patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann. Surg. Oncol. 27, 5209–5221 (2020).

17.Machairas, N., et al. Liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma: a systematic review. Transpl. Rev. 34, 100516 (2020).

18.Oh D Y, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1)90. NEJM Evidence, 2022, 1(9): EVIDoa2200015. DOI: 10.1056/EVIDoa2200015.

19.Kelley R K, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial90. The Lancet, 2023, 401(10391): 1853-1865. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00727-4.

20.Xiao, H. et al. Adjuvant chemoradiation and immunotherapy for extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder cancer: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 11, 1021–1029 (2025).

21.Shi GM, et al. Neoadjuvant GOLP in Resectable High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2026 Mar 5;394(10):983-995. doi: 10.1056/NEJMoa2513918. PMID: 41780001.

22.SHI G, et al. Conversion therapy of tislelizumab plus lenvatinib and GEMOX in unresectable locally advanced biliary tract cancer (ZSAB-TransGOLP): a multicentre, prospective, phase 2 study. Lancet Oncol, 2025, 26(10): 1334-1345. DOI:10.1016/S1470-2045(25)00325-X. NCT05156788.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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