编者按

肝脏-脑轴是近年来代谢与神经交叉领域备受关注的研究方向，酒精、脂肪变性肝病与认知衰退之间的内在联系，仍存在诸多待厘清的科学疑问。澳大利亚悉尼大学医学与健康学院北部临床学院Cameron Gofton等人在Hepatology International发表社论，围绕肝脂肪变性究竟是认知衰退的旁观者还是驱动因素这一核心命题展开评述。该文结合大型人群队列研究，梳理肝-脑交互的潜在生物学通路，同时客观剖析流行病学研究中难以回避的各类混杂与偏倚，审慎看待现有证据的局限性，对未来研究方向提出启示。

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近年研究提示，认知损害与肝病早期阶段存在关联，该关联有别于已知的肝硬化神经认知损伤，也不同于威尔逊病中基底节铜蓄积所致的神经损害。但长期过量饮酒，即便在严格戒酒之后，认知损害风险升高，以及脂肪变性肝病（SLD）与各类痴呆（包括阿尔茨海默病AD、血管性痴呆VD）发病之间的关联，相关研究证据仍较为有限。目前已经提出多项可解释脂肪变性肝病与认知疾病关联的潜在机制（图1）。

图1. 脂肪变性肝病导致认知损害的潜在机制示意图

（源自文献）

脂肪变性肝病带来的胰岛素抵抗会促使晚期糖基化终末产物蓄积、抑制β淀粉样蛋白的细胞内降解，还会引发葡萄糖神经毒性，以上全部因素均可造成认知功能损伤。脂肪变性肝病伴随的血脂异常，还会诱发动脉粥样硬化性血管损伤；同时产生慢性低度全身性炎症，继而造成氧化应激与神经炎症，削弱认知储备，最终导致认知损害。尽管上述机制能够建立脂肪变性肝病与认知衰退之间的联系，但目前尚未证实二者存在明确因果关系，在酒精暴露背景下尤其如此。

本研究中，Han及其团队利用韩国国家健康保险局（NHIS）2012年体检人群数据库开展研究，探究该关联。研究将受试者分为：代谢功能障碍相关脂肪变性肝病人群、代谢功能障碍相关酒精性肝病（MetALD）人群、酒精相关性肝病（ALD）人群。针对代谢性肝病人群进一步亚组划分：不饮酒者；饮酒量在阈值以内人群（女性≤20 g/天，男性≤30 g/天，MASLDWTAI）。

2012年纳入共计3 071 829名成年人，入组时均无痴呆确诊史；中位随访5.4年，其中72 425人新发痴呆。与无脂肪变性肝病人群对比，存在脂肪变性肝病的受试者各类痴呆发病风险均升高：全因痴呆校正风险比aHR=1.21，95%CI：1.18-1.25；阿尔茨海默病aHR=1.19，95%CI：1.15-1.23；血管性痴呆aHR=1.25，95%CI：1.17-1.34。

各脂肪变性肝病亚型中，酒精相关性肝病（ALD）与痴呆相关性最强：全因痴呆aHR=1.67（95%CI：1.54-1.81）；阿尔茨海默病aHR=1.65（95%CI：1.50-1.82）；血管性痴呆aHR=1.52（95%CI：1.25-1.85）。普通脂肪变性肝病同样与各类痴呆呈正相关：全因痴呆aHR=1.19（95%CI：1.161.23）；阿尔茨海默病aHR=1.18（95%CI：1.14-2.33）；血管性痴呆aHR=1.23（95%CI：1.14-1.33）。值得注意：代谢功能障碍相关酒精性肝病（MetALD）整体和痴呆无明显关联，仅和血管性痴呆存在轻度关联（aHR=1.23，95%CI：1.02-1.48）。

按饮酒情况对代谢相关脂肪变性肝病（MASLD）亚组分析：MASLD不饮酒组所有痴呆结局风险均上升：全因痴呆aHR=1.29（95%CI：1.25-1.34）；阿尔茨海默病aHR=1.28（95%CI：1.24-1.33）；血管性痴呆aHR=1.30（95%CI：1.19-1.43）。以此组作为参照，MASLD阈值内饮酒组与全因痴呆未见关联，但血管性痴呆风险轻度升高（aHR=1.12，95%CI：1.01-1.26）。

该研究数据库样本量极大，约占韩国成年人口的10%。酒精相关性肝病痴呆风险升高这一结果，和现有文献生物学逻辑一致：酒精神经毒性、血管损伤、营养缺乏、神经炎症、睡眠紊乱，以及全身性/肝脏疾病背景下大脑储备能力下降，均会共同损害认知功能。该研究进一步提示脂肪变性肝病与认知功能损害之间可能存在因果关联。

但解读该结论仍有多项注意事项。大数据分析普遍存在变量来源局限：该研究使用脂肪肝指数诊断脂肪肝，其可靠性不如影像学检查（MRIPDFF是诊断“金”标准）。同时依靠病案编码排除其他肝病、确诊痴呆，会带来错分偏倚。

本研究中位随访时间仅5.4年。痴呆相关神经认知研究往往需要很长潜伏期：研究表明，从认知能力开始下降到确诊轻度认知损害需要37年，从轻度认知损害进展到痴呆还需要111年。尽管作者采用2年、3年时间滞后分析，排除早期痴呆病例，但仍无法完全匹配痴呆漫长的前驱期自然病程。

作为回顾性研究，饮酒数据真实性及其结果解读同样存在隐患；饮酒量普遍存在低报。韩国NHIS调查饮酒模式仅设置两个问题：“平均每周饮酒几天？”“饮酒日，每日通常饮酒多少？”。这套问卷会造成当前饮酒者、既往饮酒者、不饮酒者的分类偏倚。一个佐证：9.1%确诊酒精相关性肝病的受试者被归类为不饮酒，这些人既往大量饮酒史并未被数据库采集。研究还假定受试者自2012基线评估后饮酒习惯保持不变，但人一生当中饮酒量本就波动很大，该假设并不成立。

有意思的现象：延长滞后时间后，MASLD阈值内饮酒组与痴呆的关联减弱，提示该效应即便存在也十分微弱；剔除早期痴呆病例后，关联信号进一步衰减，并不支持适度饮酒具有持续保护作用。反而提示存在反向因果：MASLD阈值内饮酒组中较早发展痴呆的个体，在入组前已经处于痴呆前驱阶段，或是基线健康状态更差，因此饮酒量已经下降。该研究E值仅1.07（衡量结果受未测量混杂因素干扰的稳健性），说明MASLD阈值内饮酒和痴呆之间的关联是所有结果中最薄弱，最容易受残余混杂干扰。

把MASLD不饮酒组直接当作干净健康参照组，解读需要格外谨慎。酒精与痴呆流行病学中，反向因果、“生病才戒酒”偏倚、健康使用者效应均会扭曲大样本数据库结果，尤其数据颗粒度不足时更为突出。健康状况差的人更可能戒酒，从而被划分至不饮酒组，前文酒精相关性肝病中出现不饮酒病例就是实例。反过来，仍保持少量饮酒的受试者，本身可能健康状况更好、社会经济地位更高，伴随教育程度高等其他神经保护因素（所谓“饮用高档葡萄酒人群效应”）。这也可以解释为什么本研究中MetALD对痴呆发病几乎无影响。这些偏倚近年已经在饮酒痴呆相关研究（队列、病例对照、孟德尔随机化）中被反复强调。尽管Han团队在现有数据限制下尽量处理，任何关于“饮酒存在保护效应”的推论均应当审慎看待。

从神经科视角，传统痴呆分型如今认知已经更加细化。大样本流行病学中依靠ICD10编码定义阿尔茨海默病、血管性痴呆固然实用，但不等于生物学确诊。混合病理十分常见：脑血管损伤、脑淀粉样血管病、路易小体疾病、多种病理叠加等，都会干扰研究关联结果。痴呆领域现在越来越推崇生物标志物导向的诊断（尤其阿尔茨海默病），有助于理清不同痴呆亚型，但本研究没有这部分数据。同时血管性痴呆诊断标准本身临床执行差异很大：狭义定义为脑血管事件后发生认知下降，近年流行病学患病率仅约2%；广义定义则包含所有血管脑损伤及影像改变相关认知损害。该研究脂肪变性肝病人群中血管性痴呆诊断占比约16%，一部分原因是队列富集大量血管、代谢高危因素，血管性认知损害生物学上确实可以成立；但也要注意行政病案编码纳入的是广义血管相关认知损害，不等同于经过临床严格判定的纯血管性痴呆。

本研究缺少肝病严重程度分层，限制区分脂肪变性肝病和痴呆的因果关联。研究没有使用更可靠的脂肪变性、肝纤维化评估手段；本可以使用FIB4、NAFLD纤维化评分这类血液学标志物。如果能够证实痴呆风险随纤维化分期梯度升高（纤维化可作为代谢共病的替代指标），会大大提升因果推论可信度，因为脂肪变性和痴呆的关联存在大量混杂因素。

该研究开辟一个极具价值的研究方向；图1总结了多条可信生物学通路，串联脂肪变性肝病、酒精暴露、代谢紊乱和认知损害。虽然依据现有证据尚不足以提出针对脂肪变性肝病、酒精性肝病患者常规开展认知筛查，但提示临床可以考虑更早开展相关评估。想要真正厘清问题，需要开展前瞻性研究，完善纵向生物标志物检测，例如MRIPDFF联合纤维化评估。受随访时长、缺少肝脏特异性生物标志物局限，本研究丰富现有文献，但距离回答“脂肪变性肝病究竟只是无辜旁观者，还是参与认知损害的致病因素”这一核心问题，仍有待更多后续研究。

原文链接：Gofton C, Matar E, George J. Alcohol and dementia: is hepatic steatosis an innocent bystander or an active contributor to cognitive decline?. Hepatol Int. Published online September 9, 2026. doi:10.1007/s12072-026-11149-6

（来源：《国际肝病》编辑部）

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