编者按

局部晚期胆道癌（BTC）占初诊BTC的40%~50%，传统观点认为此类患者不可治愈，仅能接受姑息系统治疗，中位总生存期（OS）不足10个月。2022年TOPAZ-1研究确立度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂（CGD）为晚期BTC一线标准方案后，临床观察到部分初始不可切除患者在诱导治疗后肿瘤退缩、获得根治性手术机会，但“转化手术是否能转化为长期生存获益、适用人群如何界定”始终缺乏大样本循证证据，临床决策存在极大异质性。

近日，由意大利IRCCS圣拉斐尔科学研究所Margherita Rimini教授团队领衔，在International Journal of Cancer期刊发表了截至目前样本量最大的CGD诱导后转化手术的国际多中心真实世界研究，首次量化了免疫化疗时代的手术转化率、R0切除率与生存获益边界。该研究覆盖12国55个中心219例局部晚期BTC患者，结果表明，10.9%的患者可最终接受根治性手术，切除组中位总生存期（OS）为22.5个月、无病生存期（DFS）为15.8个月，较非手术组未达统计学显著生存优势。这一结果既证实了免疫化疗作为转化平台的临床价值，也提示需严格筛选获益人群，为局部晚期BTC的多学科诊疗（MDT）提供了关键循证依据。

研究背景

BTC是一组起源于胆管上皮的异质性恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和胆囊癌，整体5年生存率不足10%。由于起病隐匿，约75%的患者确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，失去根治性手术机会。过去十年，GC方案是晚期BTC的一线标准，但中位OS仅11.5个月；2022年TOPAZ-1研究证实CGD方案可将中位OS提升至12.8个月，死亡风险降低20%，开启了BTC的免疫化疗时代。

临床实践中，部分局部晚期患者在CGD一线治疗后，原累及血管、周围组织的肿瘤出现退缩，达到“可切除”标准，但此类转化手术的价值一直存在争议：一方面，回顾性小样该项研究提示手术可带来生存获益，但存在严重的选择偏倚——能接受手术的患者本身就是肿瘤生物学行为更温和的优势人群；另一方面，手术本身的创伤、术后并发症风险可能抵消肿瘤控制的获益，且缺乏统一的转化成功标准和围手术期治疗规范。此外，既往研究多聚焦于传统化疗后的转化，免疫化疗是否可提高转化成功率、改善术后生存，尚无明确答案。

研究方法

数据来源：研究基于12国55家中心的回顾性登记数据库，纳入2022年2月至2025年4月期间接受一线CGD治疗的1358例BTC患者。

入组与排除：由各单位多学科诊疗（MDT）团队判定为“局部晚期不可切除”：iCCA局限于肝内有/无卫星灶及区域淋巴结转移、无远处转移；肝外胆管癌（eCCA）存在局部扩展、血管包绕、双侧胆道/血管受累，无法实现初始R0切除；胆囊癌突破胆囊壁侵及肝实质或邻近脏器、无远处转移。排除合并远处转移及首诊可切除患者后，最终纳入219例患者（iCCA 98例/45%、pCCA 76例/35%、dCCA 22例/10%、GBC 23例/10%）。

治疗方案：采用标准21天为1周期的CGD方案治疗8个周期，之后予度伐利尤单抗1500 mg单药维持至疾病进展或出现不可耐受毒性；手术决策由各中心MDT自主制定，无中央影像学或外科学复核。

研究终点：主要终点为OS、无进展生存期（PFS）；次要终点为切除亚组DFS、ORR（采用RECIST 1.1标准评估）、手术转化预测因子。

主要研究成果

中位随访14.5个月，全队列客观缓解率（ORR）为34.6%，中位PFS 10.0个月、OS 20.7个月（图1）；多因素分析确认ECOG PS>0、基线中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）≥3为独立不良预后因素，基线肿瘤直径每增加1cm，客观缓解概率提升11%，但与OS无显著相关性。

图1. (A) CGD治疗的局部晚期胆道癌患者的总生存期与无进展生存期Kaplan–Meier曲线。(B) 按最佳影像学疗效 (CR/PR vs. SD vs. PD) 分层的总生存期Kaplan–Meier曲线。

01

转化手术率与病理特征

仅24例（10.9%，排除最佳应答为疾病进展的患者后为11.8%）接受根治性切除，中位最大病灶直径3.5cm；可获取完整病理报告的15例中，53.3%存在淋巴结转移，13.3%为R1切除，术后中位无病生存期（DFS）为15.8个月，仅淋巴结转移是DFS的独立危险因素。

02

生存获益

手术组中位OS为22.5个月，非手术组为19.9个月（HR=0.54，95%CI 0.26~1.12，P=0.10），多因素校正组间失衡协变量后仍无统计学意义（图2）；6、9个月界标分析亦未证实手术可带来显著生存获益（图3）。该结果实为三重因素共同干扰所致：① 非手术组57.8%的进展患者接受了含FOLFOX/XELOX的有效后线治疗，抬高对照组生存基线，稀释了手术的潜在获益；② 选择偏倚：可耐受并完成转化手术的患者本身为肿瘤生物学行为更温和的优势人群；③ 永恒时间偏倚（immortal time bias）：手术为治疗后发生的后基线干预，直接对比两类人群生存会天然引入筛选效应。

图2. 局部晚期胆道癌患者CGD一线治疗后手术组与非手术组的总生存期Kaplan–Meier曲线

图3. 手术组与非手术组在6、12、18及24个月时的OS率比较

03

探索性转化预测模型

采用弹性网络惩罚性逻辑回归构建的预测模型仅纳入ALT、NLR、肿瘤直径、胆道支架4项常规临床指标，乐观校正C统计量（AUC）为0.65，仅可作为假设生成工具，暂不具备临床决策指导价值。

04

亚组分析

iCCA卫星结节亚组：98例肝内胆管癌（iCCA）中20.4%基线存在影像学卫星结节，其生存、治疗应答及转化手术率与无卫星结节患者无显著差异，临床不应仅依据多发病灶形态排除转化评估资格。

研究结论及启示

1. 一线CGD诱导治疗可使约11%的局部晚期BTC患者获得二次根治性切除机会，切除组中位OS为22.5个月、DFS为15.8个月，但较非手术组未达统计学显著生存优势；界标分析与混杂因素校正均不支持“手术为因果性生存获益因素”的结论，该结果实则为后线有效治疗的生存稀释效应、入组选择偏倚与永恒时间偏倚三者共同干扰所致；

2. 术后DFS仅由病理淋巴结状态独立决定，影像学肿瘤退缩程度与T分期均非DFS的决定性因素；

3. 弹性网络模型提示ALT、NLR、肿瘤直径、胆道支架4类基线特征与转化可能性存在弱相关性（校正C统计量0.65），需前瞻性外部验证后方可考虑临床应用；

4. iCCA基线影像学卫星结节并非独立预后因素，不应单凭多发病灶形态排除转化手术评估。

研究者说

本研究基于12国55中心219例局部晚期胆道癌（BTC）患者的真实世界数据，首次系统性地揭示了免疫联合化疗时代转化手术的现实困境：尽管CGD诱导治疗可为部分患者提供根治性切除机会，但受限于后线治疗的竞争风险与多重偏倚，手术并未转化为显著的生存获益，提示临床需转向更为精准的患者筛选。

切除组与非切除组总生存期差异未达统计学显著性，不应简单归因于样本量不足，实受三类因素共同干扰：其一，非切除组57.8%的进展患者接受了含FOLFOX/XELOX的后线治疗，抬高对照组生存基线，稀释了手术的潜在获益；其二，入组存在固有选择偏倚——能完成转化手术者本就是肿瘤生物学行为更惰性的优势人群；其三，手术为后基线干预，直接对比会引入永恒时间偏倚。加之切除组53.3%存在病理淋巴结转移、13.3%为R1切除，进一步限制了手术获益。因此该结果需审慎解读，不可作为手术可为局部晚期胆道癌带来因果性生存获益的确证证据。

同时，本研究仍存在局限：胆道癌尚无类似胰腺癌的“局部晚期”标准定义，可切除性判定依赖术者经验，一定程度影响结果普适性；所构建的弹性网络模型仅用于生成研究假设，暂不具备临床决策效力，需经前瞻性研究验证校准后方可外推。

原文链接：

Rimini M, Lamarca A, Ikeda M, et al. Exploring the Role of Surgery After Systemic Therapy in Locally Advanced Biliary Tract Cancer: Outcomes From a Large Retrospective Multinational Real-World Cohort Treated With Cisplatin, Gemcitabine, and Durvalumab. Int J Cancer. 2026 Jul 29. doi: 10.1002/ijc.70641.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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