编者按

肝内胆管癌（ICC）确诊时仅20%–30%患者适合根治性切除，术后5年总生存率仅20%–40%，绝大多数患者确诊时已失去手术机会。近日，Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases在线发表了四川大学华西医院卢炯教授一篇题为"Conversion and Neoadjuvant Therapy for Intrahepatic Cholangiocarcinoma"的综述[1]，系统梳理了ICC新辅助与转化治疗领域的关键证据。本文为该综述的节选，聚焦其“ICC分子景观与新辅助/转化治疗”两部分内容，重点阐述ICC分子分层如何驱动围手术期决策——从可作用靶点的识别、免疫化疗一线标准的确立，到新辅助体内药敏测试与局部联合系统转化策略的可行性验证，为临床实践中"生物学可切除性"的操作化提供循证依据。

文章发表封图

分子分型：靶向与免疫降期的生物学入口

综述的分子景观表汇总了ICC中全部关键可作用靶点的分子事件、突变频率及对应靶向药物，构成精准降期的逻辑起点。作者在文中明确写道："可作用靶点的识别不是后线补救，而是围手术期决策的起点。"省略分子分型，相当于主动放弃一部分患者的降期机会。

表1. ICC分子景观与靶向治疗关键研究

（图表源自文献）

该表呈现了不同分子分型的治疗策略：FGFR2 融合与 IDH1/2 突变是可靶向治疗的核心，MSI-H/dMMR、TMB-H、PD-L1阳性构成免疫原性亚群，导向免疫治疗；HER2 扩增与 BRAF V600E提供了少见但可干预的靶点；而 KRAS/TP53 富集于侵袭性、耐药生物学，目前仍缺靶向药物，依赖系统化疗。因此，分子分型直接决定降期路径：FGFR2/IDH1阳性走靶向降期，dMMR/MSI-H/TMB-H走免疫单药，无驱动者走免疫化疗，KRAS/TP53主导者则需系统联合局部区域治疗。

FIGHT-202研究[2]是一项多中心开放标签Ⅱ期单臂试验，Cohort A纳入107例经治 FGFR2 融合/重排胆管癌（105例为ICC），给予pemigatinib 13.5 mg口服（21天周期，给药14天/停药7天）。独立评审委员会评估的主要终点客观缓解率（ORR）达35.5%（95%CI 26.5–45.4），包含3例完全缓解与35例部分缓解，中位缓解持续时间（DoR）为9.13月。该结果支撑了pemigatinib在经治 FGFR2 融合ICC中的FDA获批，也为分子筛选后的靶向降期提供了关键Ⅱ期证据。

ClarIDHy研究[3]是 IDH1 突变晚期ICC领域首个Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验，按2:1随机纳入187例患者（ivosidenib组126例，安慰剂组61例）。其中心评审的无进展生存（PFS）显著优于安慰剂组；关键次要终点中位OS为10.3月 vs 7.5月（HR 0.79，95%CI 0.56–1.12，单侧P=0.09）。由于70.5%的安慰剂组患者交叉至ivosidenib治疗，采用RPSFT模型校正后，安慰剂组中位OS仅5.1月（HR 0.49，95%CI 0.34–0.70，单侧P<0.001）。尽管该研究未将"转化切除"设为主要终点，但显著的影像学退缩被原文明确列为多学科团队（MDT）讨论局部治疗或精选应答者切除的分子依据。

在免疫化疗奠定晚期一线标准方面，TOPAZ-1[4]与KEYNOTE-966[5]两项Ⅲ期试验将免疫检查点抑制剂前移。TOPAZ-1（NCT03875235）[4]将685例初始不可切除或转移性胆道癌（BTC）1:1随机至度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（GC）或安慰剂+GC，中位随访41.3月时度伐利尤单抗组中位OS 12.9月 vs 11.3月（HR 0.74，95%CI 0.63–0.87），3年OS率14.6% vs 6.9%，首次中期分析HR 0.80（P=0.021）。KEYNOTE-966[5]则以帕博利珠单抗联合GC对照安慰剂联合GC，纳入1069例，中位OS 12.7月 vs 10.9月（HR 0.83，95%CI 0.72–0.95，单侧P=0.0034），36.6月随访HR收敛至0.86但仍维持获益。两项Ⅲ期共同将"GC+PD-L1/PD-1抑制剂"写入无驱动ICC的一线治疗，为围手术期探索提供基石。

新辅助与转化治疗：关键临床试验证据

聚焦支撑ICC相关系统与转化策略的关键临床试验，涵盖晚期新辅助可行性及靶向/免疫转化治疗研究，如表2所示。作者在文中强调："新辅助治疗是对肿瘤生物学的体内压力测试"，一方面可以将治疗无反应者排除在R0切除之外；另一方面又可以降低高风险可切除患者的术后复发风险。

表2. ICC新辅助与转化治疗关键临床试验

（图表源自文献）

NEO-GAP研究[6]是一项多中心单臂Ⅱ期可行性试验，纳入30例高危可切除ICC患者（肿瘤>5 cm、多灶、影像大血管侵犯或淋巴结阳性），给予术前GAP（吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇）方案4个周期。其主要终点"完成新辅助+手术"达到73%（22/30，90%CI 57–86，P=0.008）；手术组中R0 切除率 73%，未出现治疗相关死亡，≥3级不良事件发生率33%（以中性粒细胞减少和腹泻为主），疾病控制率（DCR）为90%。全队列中位RFS为7.1月，中位OS为24月（手术亚组未达到）。该研究证明了高危可切除ICC三药新辅助d 可行性，且不损害围手术期安全。

在转化治疗方面，MISPHEC研究[7]是一项纳入41例局部晚期不可切除ICC的Ⅱ期试验，采用经动脉放射栓塞（TARE，Y-90）联合GC方案。其ORR为39%，22%的患者成功降期至手术，切除亚组中位OS高达46月，印证了TARE联合系统治疗可将"不可切除"成功转化手术切除。

Shi等开展的Ⅱ期研究[8]评估了特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX一线治疗30例晚期ICC的疗效，主要终点ORR达到80%（23例PR+1例CR），DCR 93.3%，中位OS 22.5月、PFS 10.2月，部分初始不可切除者降期后接受了治愈性切除，提示免疫+抗血管+化疗三联在精选人群中具备转化潜力。

除上述核心试验外，综述还提及其他系统治疗联合局部治疗（如DEB-TACE+GC[9]、HAIC+GEMOX[10]等）可进一步提高降期手术率。

生物学可切除性：从概念到MDT算法的实现

基于前述分子分型与临床试验证据链，作者提出精准多模式路径（Precision-Multimodal Algorithm），将患者分为A（FGFR2/IDH1靶向）、B（dMMR/TMB-H免疫化疗）、C（KRAS/TP53阴性系统+局部）三轨，其创新在于实现"生物学可切除"：综合影像（RECIST 1.1 + mRECIST + PET/CT代谢）、肿瘤标志物（CA19-9连续下降）与分子（ctDNA清除）三者复合，替代单一解剖学FLR/血管侵犯判断。

小 结

该项综述系统梳理了ICC分子景观与新辅助/转化治疗领域的关键进展，构建了从分子分型到手术决策的完整证据框架。其核心启示在于：基于NGS的分子分层已使相当一部分患者获得了靶向或免疫降期的潜在机会，而新辅助与转化治疗领域的多项研究也初步验证了相关策略的临床可行性；然而，除少数高级别证据外，该领域整体仍缺乏确证性数据支撑。与此同时，当前临床实践仍面临若干亟待填补的空白——包括"生物学R0切除"尚缺国际共识、抗血管生成药物引发的瘤周纤维化可能增加手术解剖难度，以及新辅助放疗后血管并发症数据多源于肝门部胆管癌（pCCA）。未来亟需通过设计严谨的随机对照试验，明确转化治疗后序贯手术与延续系统治疗的价值差异，并探索ctDNA清零等生物学指标在手术决策中的前置作用，从而推动转化切除从理论构想走向临床实践。

参考文献：

1.Saboor F, Lu J. Conversion and Neoadjuvant Therapy for Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Integrating Precision Medicine to Redefine Surgical Curability. J Gastrointestin Liver Dis. 2026 Jul 17. doi: 10.15403/jgld-6771. Epub ahead of print. PMID: 42470704.

2.Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(5):671-84. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30109-1

3.Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1669- 77. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3836

4.Oh DY, He AR, Bouattour M, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(8):694-704. doi: 10.1016/S2468-1253(24)00095-5

5.Finn RS, Ueno M, Yoo C, Ren Z, Furuse J, Kelley RK, et al. Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). J Clin Oncol. 2024;42(16_suppl):4093. doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4093

6.Maithel SK, Keilson JM, Cao HST, Rupji M, Mahipal A, Lin BS, et al. NEO-GAP: A Single-Arm, Phase II Feasibility Trial of Neoadjuvant Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel for Resectable, High-Risk Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2023;30(11):6558-66. doi: 10.1245/s10434-023-13809-5

7.Edeline J, Touchefeu Y, Guiu B, Farge O, Tougeron D, Baumgaertner I, et al. Radioembolization Plus Chemotherapy for First-line Treatment of Locally Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):51-9. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3702

8.Shi GM, Huang XY, Wu D, Sun HC, Liang F, Ji Y, et al. Toripalimab combined with lenvatinib and GEMOX is a promising regimen as first-line treatment for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a single-center, single-arm, phase 2 study. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):106. doi: 10.1038/s41392-023-01317-7

9.Martin RCG, 2nd, Simo KA, Hansen P, Rocha F, Philips P, McMasters KM, et al. Drug-Eluting Bead, Irinotecan Therapy of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma (DELTIC) with Concomitant Systemic Gemcitabine and Cisplatin. Ann Surg Oncol. 2022;29(9):5462-73. doi: 10.1245/s10434-022-11932-3

10.Cercek A, Boerner T, Tan BR, Chou JF, Gonen M, Boucher TM, et al. Assessment of Hepatic Arterial Infusion of Floxuridine in Combination With Systemic Gemcitabine and Oxaliplatin in Patients With Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):60-7. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3718

（来源：《国际肝病》编辑部）

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