编者按

胆道癌（BTC）作为涵盖肝内胆管癌（ICC）、肝外胆管癌（ECC）与胆囊癌（GBC）的异质性肿瘤群，临床确诊时多已进展至晚期或初始不可切除阶段。免疫检查点阻断时代的来临重塑了晚期BTC的系统治疗格局。TOPAZ-1Ⅲ期研究确证，吉西他滨、顺铂联合抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（GCD）可显著延长总生存期，由此奠定该三联方案为晚期一线新标准。然而，关于“转化手术”——即经由系统治疗获致肿瘤降期或疾病控制后施行的根治性切除——尤其是GCD诱导下的临床证据，仍极为匮乏。

近日，日本大阪癌症研究所Shogo Kobayashi教授团队报告了3例初始不可切除BTC（2例GBC、1例ICC）在GCD治疗6–8周期后成功接受R0转化切除，且分别随访14–23个月均无复发的病例。借由此组精选病例，我们剖析其共有的临床病理与免疫微环境特征，旨在为多学科团队识别最适宜从免疫联合化疗的治疗中突围而获手术治愈潜力的受试者，提供可参照的筛选线索与学术启示。

病例介绍

病例1

一名35岁女性因腹痛就诊。腹部超声发现胆囊底部有一33×32 mm的肿块。虽然病变与肝脏的边界总体清晰，但可见部分边界模糊，不能排除肝侵犯（图1A）。此外，肝S4段表面可见一8×6 mm低回声病变，怀疑肝转移。细针活检（FNB）诊断为“可疑腺癌”。血清糖类抗原19-9（CA19-9）升高（85 U/mL）。对比增强CT、MRI和PET成像显示为胆囊癌伴肝转移（cM1）和胆囊管淋巴结受累（cN1），诊断为不可切除胆囊癌（国际抗癌联盟[UICC]：cT3N1M1，IVB期）（图1B, C）。内镜逆行胆管造影显示胰胆管合流异常和胆总管囊肿（Todani Ib型），胆管淀粉酶水平显著升高（12,163 U/mL），而胆汁细胞学阴性（图1D）。

图1. 病例1的临床病理发现

开始GCD治疗。8个周期后，肝转移灶消失，原发肿瘤显著退缩（图1E, F）。肿瘤标志物恢复正常（图1G），决定进行手术转化。患者接受了肝S4a+S5亚段切除、肝外胆管切除和胆管重建术（图1H）。由于存在胰胆管合流异常和胆总管囊肿（这些是胆道恶性肿瘤的已知危险因素，需要完全切除胆管），因此额外进行了肝外胆管切除。在完全切除扩张胆管后，胰内胆管得以保留。她出现了术后胆管炎并发败血症、弥散性血管内凝血（DIC）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），需要ICU管理。约3周后康复，术后第48天出院。组织学上，原发肿瘤显著退缩并局限于黏膜固有层（图I）。先前受累的淋巴结中未发现存活肿瘤细胞，肝转移完全消退。切除标本的病理检查未显示肝实质内先前肿瘤退缩的明确证据。免疫组化分析显示肿瘤组织内有CD8阳性细胞毒性T淋巴细胞浸润，并伴有紧密相邻的CD4阳性T细胞。最终病理分期为ypT1aN0M0，I期。患者拒绝辅助化疗，术后17个月无复发。

病例2

一名78岁女性在接受筛查超声时偶然发现胆囊肿瘤，超声显示胆囊底部腹膜侧有一30×18 mm的宽基底肿块。未观察到胆囊壁结构的不规则或中断，也未明确识别肝侵犯（图2A）。血清肿瘤标志物在正常范围内。对比增强CT显示胆囊癌侵犯胆囊浆膜层（图2B和C），PET成像显示肝十二指肠淋巴结（cN1）和腹主动脉旁淋巴结（LN#16）（cM1）摄取增高，诊断为不可切除胆囊癌（UICC：cT3N1M1，IVB期）。腹主动脉旁淋巴结SUVmax从5.8升至7.3（图2D），而肝十二指肠韧带淋巴结SUVmax从5.5升至6.9（图2E）。原发肿瘤SUVmax从7.9升至8.1。CT上腹主动脉旁淋巴结短轴直径为15 mm，临床诊断为LN#16。对LN#16进行了EUS-FNA（细针穿刺），但未获得足够的细胞学材料，结果为非诊断性。基于PET和CT结果，该淋巴结在术前被临床诊断为转移。

图2. 病例2的临床病理发现

6个周期GCD治疗使原发肿瘤和腹主动脉旁淋巴结肿大显著减轻（图2F-H）。术中腹主动脉旁淋巴结冰冻切片分析未发现存活肿瘤细胞；因此进行了扩大胆囊切除术联合肝外胆管切除、胆管重建和腹主动脉旁淋巴结清扫术（图2I）。区域淋巴结清扫包括肝十二指肠韧带（LN#12）、胰头后（LN#13a）和肝总动脉（LN#8）淋巴结。由于术前影像学怀疑肝十二指肠韧带淋巴结转移，进行了肝外胆管切除。无Clavien-Dindo III级或以上术后并发症。

病理结果显示原发灶显著退缩，现局限于黏膜固有层（图2J），无淋巴结转移。切除的LN#16组织学检查未显示典型的治疗后肿瘤退缩表现，如黏液池或泡沫状巨噬细胞聚集。观察到的散在玻璃样变区域被认为是化疗后的非特异性改变。免疫组化分析显示肿瘤微环境内CD8阳性T细胞浸润，并伴有紧密相邻的CD4阳性T细胞分布。最终病理分期为ypT1aN0M0，I期。未给予辅助化疗。患者术后23个月无复发。

病例3

一名58岁女性因上腹痛就诊。对比增强CT显示右肝叶有一6 cm乏血供肿瘤，伴有肝静脉癌栓延伸至下腔静脉（IVC），且肿瘤与IVC及肝中静脉相接触（图3A-C）。尝试进行超声内镜评估直接侵犯情况；但由于显像不佳，评估无定论。肝脏活检显示为腺癌，诊断为肝内胆管癌（ICC）。虽然CA19-9和癌胚抗原（CEA）未升高，但DUPAN-II（胰腺十二指肠同源异构酶-II）显著升高（图3G）。

图3. 病例3的临床病理发现

鉴于肿瘤为肝内胆管癌，认为无法像肝细胞癌那样安全地切除癌栓。因此，需要联合切除和重建IVC以实现根治性切除。此外，由于肿瘤累及肝中静脉，需要进行扩大右半肝切除术。考虑到未来肝脏残余体积不足，术后肝衰竭风险高。基于这些发现，患者被诊断为不可切除的局部晚期肝内胆管癌，并开始GCD治疗。在本例中，认为除疾病控制外，肿瘤缩小也可能允许未来切除。8个周期后，肿瘤缩小至3.5 cm，癌栓退缩至肝静脉内（图3D-F），使手术切除可行。患者接受了扩大右半肝切除联合尾状叶切除、肝外胆管切除和胆管重建术（图4A）。区域淋巴结清扫包括肝十二指肠韧带（LN#12）、胰头后（LN#13a）和肝总动脉（LN#8）淋巴结。由于肿瘤靠近肝门，担心潜在的淋巴结受累并确保肿瘤学清除，进行了肝外胆管切除。无Clavien-Dindo III级或以上术后并发症。

病理显示低分化腺癌伴肝静脉侵犯。最终病理分期为ypT2N0M0，II期。组织病理学上，原发肿瘤表现出术前化疗诱导的退行性改变（图4B），但仍有存活的残余肿瘤细胞（图4C）。关于癌栓，组织学检查显示肿瘤细胞侵犯肝静脉外膜（图4D）。显微镜下，我们确认腺癌侵犯肝静脉外膜。此外，观察到肝静脉腔内的机化，作为癌栓消失的间接证据（图4E）。染色采用维多利亚蓝（VB）-苏木精和伊红（H&E）染色。进行了额外的免疫组化分析以评估肿瘤免疫微环境。观察到CD8阳性细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤组织内浸润，并伴有紧密相邻的CD4阳性T细胞分布（图4F-H）。她接受了6个月的辅助S-1治疗。术后DUPAN-II水平维持在正常范围内（图3G），患者术后14个月无复发。

病例讨论

01

转化手术准入：以“疾病控制稳定性”替代“瘤体最大缩小”

本组3例分别表现为孤立性肝转移（病例1）、单一腹主动脉旁淋巴结转移（病例2）及局部晚期伴血管侵犯（病例3），均无腹膜播散或多发性肝转移。再评估显示：在完成≥6周期GCD方案治疗后，转移灶于影像学/PET-CT上消失或呈代谢静止、血管癌栓退缩脱离，方施行根治性切除。据作者单位数据，同期39例接受GCD一线治疗的初始不可切除BTC患者中仅3例实现转化手术（7.7%），与日本及韩国多中心报道的GC/GCS转化率（3%–15%）相近。这提示病例筛选应锚定于有限的肿瘤负荷与持续的放射学疾病控制，而非单纯依赖客观缓解率（ORR）数值——TOPAZ-1研究中GCD的ORR仅为26.7%。该结果印证了本文核心观点：持久的疾病控制而非肿瘤的最大程度缩小，是决定可切除性的关键要素。

02

免疫微环境的协同架构与低复发表型

历史研究表明，GC或GCS化疗后转化手术的复发率高达35%–82%，而本系列3例在术后14–23个月的随访期内均无复发。病理免疫组化一致显示：肿瘤消退区及残存灶内可见CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞浸润，且伴有空间紧密毗邻的CD4⁺ T细胞。援引近期机制研究，此种CD4⁺/CD8⁺协同免疫架构是有效免疫检查点阻断的特征——CD4⁺辅助T细胞通过支持CD8⁺效应细胞的激活、持久存续及免疫反应性，在PD-L1阻断后构筑长效免疫监视。此现象或可解释停药后无复发的非常规临床轨迹。此外，三例均无梗阻性黄疸或胆管炎，术前未暴露于抗生素；既有文献证实抗生素会衰减免疫检查点抑制剂（ICI）疗效，该“无抗生素窗口”可能是免疫微环境未被药源性扰动的有利协同因子。

03

横向疗效对比：GCD相对于GCS与GCP的定位

在晚期BTC一线系统治疗的横向比较中，本病例系列证明：尽管GCD的肿瘤缩小率低于GCS方案（MITSUBA试验ORR 41.5%），但其所介导的免疫稳定性与肿瘤微环境（TME）调节，仍可使特定解剖亚型（孤立转移/局部晚期）实现转化切除。与KEYNOTE-966的GCP方案（ORR 28.4%）相比，度伐利尤单抗（抗PD-L1）可能赋予更优的疾病稳态控制与安全性特征，在ICC等亚型中尤具潜在优势。

04

辅助干预的争议与病理缓解梯度

病例1与病例2达到主要病理缓解（ypT1aN0M0，肿瘤退至黏膜固有层，淋巴结转阴），拒绝辅助化疗仍维持长期无病生存；病例3为ypT2N0M0，伴残存活肿瘤细胞及肝静脉外膜侵犯，予以S-1辅助化疗半年。这折射出当前临床空白：GCD治疗后实现R0切除且病理显著缓解者，辅助化疗的边际获益尚未明确；免疫延续治疗的适应证与时长亦无标准。病理层面，病例3肝静脉腔内的“机化”改变作为癌栓消失的间接证据（图4E），提示化疗-免疫联合可诱导血管侵犯的退行性重构，在临床及病理评估中需与完全病理缓解（pCR）严谨鉴别。

本研究有几个局限性。首先，它仅代表3例患者的病例系列，这不可避免地限制了我们发现的普遍性。尽管所有患者都获得了良好结果，但不能排除选择偏倚的可能性，因为只有肿瘤负荷相对有限且治疗反应良好的患者接受了转化手术。其次，缺乏分子谱或免疫微环境分析限制了我们识别可能预测治疗反应和可切除性的生物学因素的能力。第三，14至23个月的随访时间仍不足以确认长期生存获益。最后，本报告的回顾性和描述性性质排除了与其他治疗策略的直接比较，需要前瞻性多机构研究来验证GCD治疗后转化手术的临床实用性。

结论

文章报告了3例初始不可切除BTC患者在GCD方案治疗后成功进行转化手术的病例。这些病例表明，基于影像学反应、疾病分布和患者状况选择GCD方案可以带来根治性切除和长期无复发生存。需要进一步的前瞻性研究以建立患者选择的标准化标准和手术的最佳时机。

原文链接：

Hasegawa S, Wada H, Takada R, et al. Immunotherapy-Facilitated Conversion Surgery for Biliary Tract Cancer: A Case Series of Long-Term Survivors Following Durvalumab Combined With Gemcitabine and Cisplatin. Hepatol Res. 2026 Jun 11. doi: 10.1111/hepr.70210. Epub ahead of print. PMID: 42272416.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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