编者按：肝细胞癌（HCC）仍是全球癌症死亡的第三大病因，2025年预计新发95万例，年死亡83万例，总体5年生存率仅约18%。随着乙肝防控见效，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）正成为新的致病主力，加之多数患者初诊即属晚期，系统治疗的突破尤为迫切。近十年间，领域已从索拉非尼单药时代迈入免疫联合双联时代，中位总生存期突破20个月，但近期多项“三联加法”却接连折戟，提示单纯药物堆砌难以为继，精准分型势在必行。近日，加拿大多伦多大学Arndt Vogel教授在JOH杂志以通讯作者发表一篇题为《肝细胞癌的系统治疗：双联、三联及更前沿的探索》的综述性文章，系统梳理双联方案的差异化选择逻辑，剖析三联策略受挫的深层机制，并前瞻解读双特异性抗体、放射配体治疗及AI辅助分型等前沿方向，为推动生物标志物驱动的精准治疗提供关键参考。

文章重要图表

一线治疗：免疫联合方案的“双联”时代确立

系统治疗已成为不可切除或局部治疗进展后晚期HCC的标准策略。自索拉非尼单药时代中位总生存期（mOS）约11个月的瓶颈被突破后，以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合方案已将一线mOS提升至19–24个月区间，客观缓解率（ORR）从单药酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的5%–11%提高至25%–36%。截至2026年，美国食品药品监督管理局（FDA）与欧洲药品管理局（EMA）共批准9种晚期HCC系统治疗方案，序贯治疗模式已广泛临床应用。当前一线双联方案主要分为三大类：

（一）ICI联合抗血管生成治疗

IMbrave150研究奠定了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）的一线标准地位：相较于索拉非尼，T+A方案显著延长mOS（19.2个月 vs. 13.4个月，HR=0.66），ORR提升至30%（vs. 11%），且3–4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相当（55%–56%）。值得注意的是，贝伐珠单抗可能增加出血风险，因此门静脉高压患者需在基线接受胃镜筛查以评估食管胃底静脉曲张。中国ORIENT-32研究进一步验证了这一联合模式的普适性：信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（IBI305）较索拉非尼显著改善总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。

另一代表性方案来自CARES-310研究：卡瑞利珠单抗（抗PD-1抗体）联合VEGFR2-TKI阿帕替尼（rivoceranib）较索拉非尼显著延长mOS（23.8个月 vs. 15.2个月，HR=0.62）与PFS（5.6个月 vs. 3.7个月），ORR达25%（vs. 6%）。该数据是截至目前一线治疗中最高的mOS记录之一。

（二）双免疫联合方案

HIMALAYA研究确立了STRIDE方案（单次曲美木单抗+规律度伐利尤单抗）的疗效：较索拉非尼显著延长mOS（16.4个月 vs. 13.8个月，HR=0.78），5年随访数据显示持续的生存获益；度伐利尤单抗单药亦非劣于索拉非尼（mOS 16.6个月）。患者报告结局（PROs）显示，两种方案均改善了健康相关生活质量（HRQoL）。

CheckMate 9DW研究则提供了另一种双免疫联合的证据：纳武利尤单抗（1 mg/kg）联合伊匹木单抗（3 mg/kg，4次诱导）较研究者选择的索拉非尼或仑伐替尼显著延长mOS（23.7个月 vs. 20.6个月，HR=0.79），ORR达36%（vs. 13%）。但需注意，该方案前6个月OS曲线与对照组交叉，提示早期死亡率略高；3–4级免疫相关不良事件（irAEs）发生率为41%，29%的患者需接受中高剂量糖皮质激素干预。

（三）临床决策的关键考量

方案选择需综合疗效、安全性与患者个体特征：高ORR方案（如T+A、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、O+Y）适用于需要转化降期以实现手术切除或移植的患者；存在高危食管静脉曲张或出血史者应避免使用贝伐珠单抗；对于ICI禁忌人群（如肝移植术后、活动性自身免疫性疾病），仑伐替尼（ORR与PFS优于索拉非尼）或索拉非尼仍为合理选择。真实世界数据显示，T+A一线治疗后仅30%–50%的患者能够进入二线治疗，低于临床试验假设的50%–60%，提示肝功能耗竭、体能状态下降及毒性累积限制了序贯治疗的可行性。

三联联合策略：临床获益的“边际递减”与挑战

尽管双联方案已取得显著进展，但学界曾尝试通过“三联加法”（在双联基础上增加第三种药物）进一步强化疗效，然而近期多项关键研究结果未能达到预期。

TRIPLET-HCC（PRODIGE 81）研究在T+A方案基础上联合低剂量伊匹木单抗（1 mg/kg），其修改后的意向性分析显示，三联组ORR为30.1%，未达到预设的35%阈值（对照组27.4%）；中位随访12个月时，两组mOS（22.6个月 vs. 未达到）与mPFS（8.0个月 vs. 9.6个月）均无显著差异。安全性方面，三联组3–4级TRAEs发生率为44.2%（vs. 38.9%），治疗相关停药率为14.2%（vs. 7.1%），且实验组出现6例5级TRAEs，而对照组无此类事件。

另一项III期研究IMbrave152/SKYSCRAPER-14在T+A方案基础上联合TIGIT单抗tiragolumab，同样未达到主要研究终点：研究者评估的mPFS在三联组与安慰剂组分别为8.3个月与8.2个月（HR=0.97）；ORR分别为29.9%与26.0%；3–4级不良事件发生率分别为53.6%与47.7%，需糖皮质激素干预的特殊不良事件发生率分别为18.4%与13.2%。

更早的CheckMate 040队列研究探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+卡博替尼的三联模式，虽观察到ORR提升，但PFS与OS仅呈边际获益，且毒性显著增加。

综述指出，三联策略失败的可能原因包括：（1）双联方案已覆盖主要的免疫激活与血管正常化生物学窗口，追加靶点可能被通路冗余抵消；（2）叠加毒性导致给药强度下降，在PFS/OS等复合终点上抵消了潜在的生物学获益；（3）缺乏预测性生物标志物，全人群“一刀切”的加法设计稀释了潜在获益亚群的信号。单细胞RNA测序分析提示，T+A方案的响应可分为“免疫胜任型”（与免疫激活相关）与“血管生成驱动型”（与VEGF信号下调相关），同时存在一类“耐药型”亚型与原发进展及短生存期相关——但这些分子特征尚未能转化为临床前筛选工具。

下一代免疫治疗：从“广谱激活”到“精准导航”

双联方案之后，一系列更具靶向性的免疫策略正在临床开发中，旨在克服现有疗法的局限性。

（一）双特异性/三特异性抗体

这类药物通过同时结合多个抗原表位，增强抗肿瘤效应的同时降低脱靶毒性。处于III期开发阶段的rilvegostomig（PD-1×TIGIT双抗，携带三重突变Fc段以减少对TIGIT阳性效应细胞的耗竭）正在ARTEMIDE-HCC-01研究中评估其联合贝伐珠单抗±曲美木单抗的一线疗效。其他在研药物包括：BGB-B2033（GPC3×4-1BB双抗）、AZD9793（GPC3×CD8×TCR三抗）处于I期；AK112（PD-1×VEGF双抗）、pumitamig（PD-1×VEGF双抗）处于I/II期。这类药物的优势在于将VEGF阻断“锚定”于肿瘤微环境，或通过肿瘤相关抗原（TAA）拉近T细胞与肿瘤细胞的距离；但靶向CD3或共刺激分子（如4-1BB）的药物可能引发细胞因子释放综合征（CRS），需密切监测。

（二）细胞治疗

针对GPC3、AFP等HCC高表达TAA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）与T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法是重要方向。早期I期研究显示，GPC3-CAR-T在13例患者中实现2例客观缓解，但CRS发生率达69%；分泌IL-7/CCL19的改良CAR-T在一例HCC患者中实现了完全缓解；ADP-A2AFP（靶向AFP的TCR-T）在20例HCC患者中ORR为10%，CRS发生率为29%（多为1–2级）。针对HBV相关HCC，SCG101（靶向HBsAg的TCR-T）正在I/II期研究中。当前瓶颈包括：细胞产品的制备周期长、清淋化疗的肝毒性风险、以及HCC肿瘤微环境多呈“免疫荒漠”表型导致的T细胞浸润不足。体内CAR技术（如MT-303，通过mRNA-LNP转导髓系细胞靶向GPC3）试图绕过体外制造的复杂性。

（三）溶瘤病毒与基因治疗

溶瘤病毒通过选择性感染并裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原以激活先天与适应性免疫。VG161（携带IL-12与PD-1阻断片段的HSV-1病毒）、RP2（携带GM-CSF与CTLA-4阻断片段的HSV-1病毒）、RZ-001（hTERT启动子替换HSVtk的HSV-1病毒）联合T+A的方案正处于I/II期研究阶段，其核心逻辑是将“病毒裂解”转化为原位疫苗效应。

（四）治疗性疫苗与其他免疫靶点

新抗原负载树突状细胞疫苗联合ICI、 invariant NKT细胞激动剂ABX196、ENPP1抑制剂RBS2418、IL-27抗体casdozokitug、TGF-β通路抑制剂livmoniplimab联合budigalimab等策略，正在Morpheus-Liver等平台研究中探索其协同潜力。

新型分子靶向治疗：超越免疫与TKI的精准打击

针对HCC的驱动基因突变与异常信号通路，一系列新型分子靶向药物正在开发中，尤其聚焦于传统药物难以成药的靶点。

（一）FGF19-FGFR4轴抑制剂

约20%的HCC存在FGF19扩增或过表达。高选择性FGFR4抑制剂irpagratinib（ABSK-011）I期研究显示出43.5%的ORR，目前其对比安慰剂联合最佳支持治疗的III期研究正在进行中。其他在研药物包括BB102（非致瘤性FGF19类似物）、TYRA-430（选择性FGFR3/4双重抑制剂）。

（二）Wnt/β-catenin通路抑制剂

约30%的HCC存在CTNNB1（编码β-catenin）突变，由于β-catenin是核内转录因子，传统小分子抑制剂难以靶向。当前策略包括：E7386（阻断β-catenin与CREB结合蛋白的相互作用）、tegavivint（阻断β-catenin与TBL1的复合物形成）、FOG-001（阻断β-catenin与T细胞因子TCF的相互作用）；此外，ALN-BCAT采用RNA干扰技术，通过脂质纳米颗粒递送siRNA靶向降解CTNNB1 mRNA。早期临床数据显示出一定的疾病控制潜力。

（三）抗体偶联药物（ADC）与适配体偶联药物（ApDC）

这类药物通过将细胞毒性载荷精准递送至表达特定TAA的肿瘤细胞，克服了传统化疗的全身毒性。GPC3是HCC ADC开发的理想靶点：ZW251（GPC3-ADC，载荷为拓扑异构酶I抑制剂）与AST-201（GPC3适配体偶联吉西他滨）均处于I期研究阶段。核心挑战在于：肝硬化背景下的药代动力学改变、疏水性载荷的肝脏摄取毒性，以及肝纤维化微环境中linker的提前裂解风险。

（四）放射配体治疗（RLT）

RLT通过靶向TAA的载体将放射性核素递送至肿瘤部位，实现精准内照射。基于177Lu在前列腺癌与神经内分泌肿瘤中的成功经验，针对GPC3的α粒子发射药物正在探索中：225Ac标记的GPC3抗体BAY 3547926与225Ac标记的GPC3肽RYZ801均进入I期研究。诊疗一体化（theranostics）是其重要特征——配套的诊断性放射性示踪剂可用于患者筛选与治疗反应监测。但骨髓抑制、继发恶性肿瘤风险及核素供应限制是需要关注的问题。

预测性生物标志物：精准治疗的“缺失拼图”

文章明确指出，缺乏稳健的预测性生物标志物是制约晚期HCC系统治疗精准化的核心瓶颈。现有证据表明，甲胎蛋白（AFP）仍是瑞戈非尼失败后ramucirumab二线治疗的经典预测指标；IMbrave150研究的转化分析进一步揭示，高CD274表达、高CD8⁺ T细胞密度、高VEGFR2（KDR）表达及髓系炎症特征与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）方案的获益显著相关，而高调节性T细胞/效应T细胞比值及高GPC3/AFP表达则提示获益受限，多组学分析更将该队列细分为胆管样、前体样与肝细胞样三个分子亚型，其中胆管样亚型对T+A响应最佳，前体样亚型几乎无临床获益。机制层面的异质性亦得到印证：HIMALAYA研究的血液分析显示，STRIDE方案主要诱导T细胞克隆扩增与CD4⁺/效应T细胞特征上调，而T+A方案则倾向于激活IFNγ应答及髓系与内皮特征，但目前仍缺乏前瞻性工具指导方案优选。尽管循环肿瘤DNA（ctDNA）可动态捕捉进展期的克隆演化与新发突变，其对特定疗法的预测效能尚待前瞻性验证。值得关注的是，人工智能模型已展现出临床转化潜力——一项多中心回顾性研究证实，基于常规H&E染色切片即可估算阿替利珠单抗-贝伐珠单抗响应特征（ABRS）并预测患者PFS，这为将复杂的多组学特征转化为临床可及的决策工具开辟了新径。

总结与展望

文章清晰地勾勒出晚期HCC系统治疗的演进路径：ICI为基础的双联方案已将mOS从索拉非尼时代的11个月提升至20个月以上，成为无可争议的一线标准；但简单地将双联“升级”为三联的策略已被证明未能带来显著的临床净获益，反而增加了毒性负担。未来的突破将依赖于：1) 精准分型指导下的方案选择：通过AI病理、ctDNA及多组学技术，识别“免疫炎性”“血管生成驱动”“原发耐药”等不同分子亚型，实现“量体裁衣”式的治疗决策；2) 新型靶向药物的临床转化：围绕GPC3、AFP、FGF19、CTNNB1等HCC特异性靶点，ADC、RLT、双特异性抗体及细胞治疗等创新模态有望填补现有疗法的空白；3) 治疗场景的前移：晚期阶段验证有效的方案，若能与预测性生物标志物结合，有望进一步向围手术期、转化治疗及辅助治疗延伸，最终改善HCC的整体预后。

总体而言，晚期HCC的系统治疗已从“广谱化疗”迈入“免疫联合”时代，正向着“精准靶向+免疫重编程”的下一代范式迈进。这一进程不仅需要基础与转化研究的突破，更需要前瞻性、生物标志物驱动的临床试验来验证这些新兴策略的临床价值。

▌原文链接：

Vogel A, Kelley R. Systemic therapy for HCC: Doublets, triplets and beyond. Journal of Hepatology, Articles in Press, July 02, 2026.

Arndt Vogel 教授

加拿大多伦多大学

加拿大多伦多大学健康网络与多伦多肝病中心(TCLD)联合消化内科与肝病科专家

加拿大多伦多综合医院及玛格丽特公主癌症中心癌症专科门诊专家

欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国临床肿瘤学会(ASCO)欧洲肝病研究学会(EASL)成员

ESMO指南指导委员会成员德国肿瘤内科学组(AIO)肝胆肿瘤研究组组长和主席

（来源：《国际肝病》编辑部）

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