编者按：晚期胆道癌（aBTC）侵袭性强、预后极差，约70%患者确诊时已失去手术机会，5年生存率不足5%。长期以来，吉西他滨联合顺铂（GemCis）是唯一标准一线化疗方案，但中位总生存期仅11.7个月。2022年TOPAZ-1与KEYNOTE-966研究证实免疫联合化疗可显著延长生存，确立了新的治疗标准。然而，临床实践仍面临挑战：全球各地常用的吉西他滨基础化疗骨架（如GEMOX等）联合免疫的数据匮乏；高龄、体能状态差等真实世界人群常被排除在注册试验之外；且免疫药物常规输注时长限制了门诊效率。近期，JOH杂志在线发表了韩国首尔国立大学医院Do-Youn Oh教授作为通讯作者的IIIb期TOURMALINE研究结果。该研究探索了度伐利尤单抗联合七种不同吉西他滨方案的疗效与安全性，不仅验证了该联合疗法在不良预后人群中的可控安全性，更证实了缩短输注时间的可行性，为aBTC的全球化、个体化诊疗提供了重要的高级别循证依据。

研究方法

TOURMALINE是一项国际性、多中心、开放标签的IIIb期临床研究。旨在评估度伐利尤单抗联合七种不同吉西他滨基础化疗方案在接近真实世界特征的aBTC人群中一线治疗的安全性、耐受性及疗效信号。

研究在设计上极具“临床实用性”导向：研究者可根据患者具体情况，从七种吉西他滨为基础的化疗方案中选择一种与度伐利尤单抗联合。治疗给药方案如下：度伐利尤单抗固定剂量为1500 mg静脉注射（IV），首次输注时间为60分钟，后续输注时间缩短至30分钟；化疗方案则依据研究者选择同步进行。

研究人群聚焦一线治疗的aBTC患者，特别纳入了具有不良预后特征（如转移性病灶占比高、体能状态波动等）的群体。主要终点设定为首次给予度伐利尤单抗剂量后6个月内发生的3/4级治疗相关不良事件（Grade 3/4 PRAEs，免疫相关不良事件及化疗毒性）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及整体安全性图谱。

截至2025年9月17日，共有142名参与者纳入分析，其中位年龄为68.0岁，大部分患者（72.5%）已出现转移，中位随访时间为11.63个月（IQR 6.87–17.25），患者接受度伐利尤单抗的中位周期为9个周期。这一人群结构高度契合真实世界中aBTC患者高龄、高转移率的临床画像。

核心研究结果

在安全性方面，总体人群中，50.7%（95% CI 42.19–59.19）的参与者在度伐利尤单抗启动6个月内经历了3/4级治疗相关不良事件（PRAEs）。尽管过半患者出现了中重度不良反应，但研究特别强调未发生导致死亡的严重特殊关注不良事件（SAEs of special interest），且不良事件谱与已知的度伐利尤单抗及吉西他滨类化疗毒性一致，未观察到新的安全性信号。这表明在多种化疗骨架联合下，免疫治疗的叠加毒性仍在可管理范围内，尤其在真实世界经验丰富的研究中心，通过密切监测可有效把控风险。

值得注意的是，输注时长优化并未带来安全隐患。研究证实，将度伐利尤单抗后续输注时间从标准的60分钟缩短至30分钟，并未增加输注相关反应的发生率。这一发现对于提升日间病房周转效率、减轻患者反复长时间静卧的负担具有重要实操价值。

在疗效数据方面，TOURMALINE研究展现出了潜在的临床活性：

• 中位无进展生存期（mPFS）达到 7.39个月（95% CI 6.74–9.07）；

• 中位总生存期（mOS）达到 13.50个月（95% CI 11.24–20.53）；

• 客观缓解率（ORR）为 33.1%（95% CI 25.44–41.48）。

图1. 总人群及各治疗队列的无进展生存期（A、B）和总生存期（C、D）Kaplan-Meier曲线

对比TOPAZ-1研究中mOS约12.8个月的数据，TOURMALINE在纳入更多不良预后因素（如更高转移比例）的真实世界群体中仍取得了13.5个月的生存获益，且ORR达到33.1%，提示无论选择七种吉西他滨方案中的哪一种，度伐利尤单抗的联合均能带来跨亚组的潜在疗效一致性。各治疗臂间的疗效差异未显示统计学异质性，进一步支持了化疗方案选择的灵活性。

研究者说

- Do-Youn Oh教授 -

韩国首尔国立大学医院

全球范围内，吉西他滨联合卡铂、奥沙利铂或其他改良方案在不同地区广泛应用，此前缺乏与免疫治疗联用的系统评估。本研究首次在IIIb期框架下证明，度伐利尤单抗可安全“兼容”七种不同吉西他滨基础方案，这意味着临床医生在面对肾功能不全（需调整顺铂）、既往化疗暴露或特定胆管癌亚型患者时，拥有更大的决策空间，不必拘泥于GemCis标准方案即可引入免疫获益。

TOURMALINE纳入的中位68岁、72.5%转移人群的数据表明，即便在疾病特征不那么理想的群体中，通过合理的不良反应管理，免疫联合治疗仍能实现13.5个月的中位生存，且无致死性特殊不良事件，这为扩大免疫治疗受益人群提供了底气。

尽管TOURMALINE提供了宝贵的真实世界证据，但其作为IIIb期研究，样本量（n=142）相对有限，且不同化疗亚组的分配基于研究者选择而非随机分层，未来仍需更大规模的真实世界数据库或前瞻性亚组分析来细化哪一类特定患者最能从“非GemCis+免疫”组合中获利。此外，生物标志物的探索性分析（如MSI、PD-L1表达、TMB在胆道癌不同亚型中的预测价值）在本摘要中未详尽披露，期待后续全文发表能揭示分子层面的疗效预测因子，以实现更精准的个体化免疫联合策略。

▌原文链接：

Durvalumab with gemcitabine-based chemotherapy regimens in advanced biliary tract cancer: primary results from the phase IIIb TOURMALINE study.Journal of Hepatology. 2026.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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