编者按：体育锻炼是延缓大脑衰老、降低阿尔茨海默症（AD）风险最有效的非药物手段，但老年人及神经退行性疾病患者常难以坚持足够强度的运动。核心科学问题在于：能否在不依赖体力活动的情况下，通过“模拟运动因子”实现认知保护？

2026年3月，美国加州大学旧金山分校（UCSF）Saul A. Villeda教授团队在《Cell》发表题为 “Liver exercise reverses aging- and Alzheimer's-related memory loss via vasculature”的重磅研究，系统证明肝脏在运动刺激下分泌的循环因子——糖基磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D1（GPLD1），通过血流到达脑部微血管，特异性剪切脑内皮细胞表面随年龄异常升高的组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP/ALPL），抑制血脑屏障（BBB）渗漏、恢复受体介导的血管转运、下调异常的小窝转胞吞，最终在基因转录及功能水平上“正常化”海马体回路，逆转老龄与AD模型小鼠的记忆缺损。该研究首次在分子层面确立“肝-循环运动因子-脑血管GPI锚定蛋白-脑实质重塑”的外周-中枢级联机制，为开发抗衰老及抗AD疗法提供了新靶点。

研究背景：从“运动益脑”到“血管中介”

随着年龄增长，大脑尤其是海马体区经历显著退化。既往研究表明，自愿跑轮运动可促进老年小鼠海马体神经发生、增强突触可塑性并改善认知；临床数据也显示，较高体力活动水平与较低痴呆发生率相关。然而，规律中高强度运动对高龄人群、骨关节炎或AD患者往往难以实施。

Villeda团队2020年在《Science》已发现，将运动小鼠血浆输注给久坐老年鼠可转移认知益处，并鉴定出肝源性GPLD1为关键“运动外泌因子”。但GPLD1可剪切百余种GPI锚定膜蛋白，其在脑老化中的直接下游靶点、作用细胞类型及是否需穿越BBB均不清楚。由于GPLD1极少进入脑实质，研究团队假设其可能通过修饰脑微血管内皮细胞（BECs）上的GPI锚定蛋白，恢复BBB功能，间接改善脑内微环境。

主要研究结果

（一）脑血管TNAP是GPLD1的直接酶切底物

研究者整合小鼠单细胞RNA测序数据，发现内皮细胞高度富集GPI锚定蛋白；比对年轻与老年小鼠脑微血管内皮转录组，筛选出11个随年龄上调基因，其中编码TNAP的 Alpl上调最显著。

免疫荧光与酶组织化学验证显示：22–24月龄老年小鼠海马体齿状回（DG）区脑血管CD31⁺内皮细胞上TNAP蛋白表达量及内源性碱性磷酸酶（AP）活性均较3月龄年轻小鼠升高，该现象在皮层、丘脑及下丘脑同样存在。6周自愿跑轮运动后，老年鼠海马体血管TNAP及AP活性显著下降，但海马体 AlplmRNA水平不变，提示运动调控发生在翻译后水平。

体外实验进一步证实，重组小鼠或人GPLD1可显著提升稳定表达膜锚定型TNAP的HEK293报告细胞上清AP活性，而催化位点突变（H133N）的失活GPLD1无此效应，证明GPLD1通过磷脂酶D活性直接切割GPI锚，释放可溶性TNAP。体内实验中，老年鼠经尾静脉水动力注射（HDTVI）使肝脏过表达活性GPLD1后，海马体血管TNAP免疫荧光及AP活性显著下调，血浆游离TNAP浓度上升，而 Alpl转录本无变化，共同证明脑血管表面随年龄升高的TNAP是GPLD1的功能性底物。

图1. TNAP随年龄上调及GPLD1体外/体内剪切验证

（二）GPLD1恢复老龄海马体BBB功能并重塑内皮年轻转录谱

采用肝特异性AAV8-TBG载体在老年鼠肝脏持续过表达GPLD1后，经尾静脉注射示踪剂NHS-生物素检测发现，老年对照组海马体血管周围可见明显生物素外渗（BBB渗漏），而GPLD1组渗漏信号大幅减少，接近年轻鼠水平。同时，荧光标记转铁蛋白（TF-647）摄取实验显示，老龄鼠TF-647在海马体血管的摄取较年轻鼠降低，GPLD1处理可部分恢复该摄取；而与异常小窝转胞吞相关的Caveolin-1（Cav1）在老年血管上高表达，GPLD1使其显著下降。这些结果说明GPLD1纠正了老龄BBB的两大病理改变：选择性屏障渗漏增加及受体介导营养转运减退。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，老龄引起的差异表达基因（DEGs）中有38%在GPLD1处理后被“逆转”至接近年轻表达模式。基因本体论（GO）分析表明，这些年轻化基因富集于炎症应答负调控、氧化磷酸化、蛋白质折叠与泛素化通路（如血管老化标志基因 Vcam1、Ppia下调），提示GPLD1通过清除血管内皮TNAP，使脑微血管整体转录状态趋向年轻化。

图2. GPLD1改善老龄BBB功能及BEC转录重塑

（三）脑血管TNAP是认知衰退的功能性负调控因子

为确立TNAP在认知老化中的因果角色，研究者开展系列功能验证：

年轻鼠脑血管过表达TNAP模拟“老化表型”

用BEC靶向AAV-PHP.V1在年轻（4–5月龄）鼠海马体血管内皮过表达TNAP，结果显示其BBB渗漏增加、TF-647摄取减少、Cav1升高；行为学上，年轻TNAP过表达鼠在新物体识别（NOR）中失去对新物体的偏好，放射臂水迷宫（RAWM）测试错误数显著增多，但Y迷宫工作记忆无差异，与部分老化认知缺陷表型吻合，证明单纯升高脑血管TNAP即可损害海马体依赖记忆。

老年鼠脑血管条件性敲除TNAP改善BBB与记忆

在诱导型Cas9老年鼠中，经BEC靶向AAV递送靶向 Alpl的sgRNA+Cre，条件性敲除脑血管TNAP后，BBB渗漏减少，海马体转录部分年轻化，NOR中新物体探索偏好恢复，RAWM错误减少，筑巢行为等健康指标亦改善，而Y迷宫表现无变化。

药理学TNAP抑制重现GPLD1效应

给予老年鼠口服非脑渗透性TNAP抑制剂SBI-425（200 mg/kg混入饲料），观察到海马体血管AP活性下降、NOR与RAWM记忆改善、小胶质C1q及星形胶质GFAP标记降低，转录组与GPLD1处理高度重叠（65% DEGs一致）。

TNAP过表达可部分阻断GPLD1益处

老年鼠同时接受肝GPLD1过表达与BEC-TNAP过表达时，GPLD1带来的NOR偏好恢复及RAWM错误减少被显著削弱（未完全消除），而Y迷宫工作记忆改善不受影响，再次印证TNAP是GPLD1部分认知效应的介导体，提示GPLD1还通过其他GPI锚定底物调控某些记忆维度。

单核RNA测序（snRNA-seq）进一步显示，GPLD1或TNAP抑制不仅重塑BEC，还引起海马体实质神经元（CA1、DG兴奋性神经元）和小胶质细胞转录改变：上调突触可塑性相关基因（Grik5、Camkv、Gabra2等），下调补体C1q（小胶质活化/突触修剪标志），减少GFAP⁺星形胶质活化，证实“修复血管→继发脑实质微环境改善”的级联效应。

图3. 年轻鼠TNAP过表达致BBB障碍与记忆损伤

图4. 老年TNAP敲除/抑制或GPLD1改善认知

（四）GPLD1或TNAP抑制改善5xFAD AD模型病理与认知

鉴于衰老是AD最大风险因素，且AD早期即有BBB破坏，研究者将范式扩展至5xFAD转基因AD模型：

运动上调5xFAD鼠肝GPLD1并改善认知

成熟5xFAD鼠进行3个月自愿跑轮后，肝脏GPLD1 mRNA显著升高且与NOR成绩正相关，证实运动-肝GPLD1轴在该模型中保守。

肝GPLD1过表达减轻Aβ负荷并恢复海马体转录

通过HDTVI在5xFAD鼠肝脏过表达GPLD1后，snRNA-seq显示约30%的AD相关海马体差异表达基因被逆转至野生型水平，主要涉及神经发生与突触功能。组织学证实：硫黄素S（ThioS）阳性致密斑块及6E10标记的Aβ免疫阳性面积较对照组减少；APP C端片段（CTF）下降而全长APP不变，提示影响APP加工；海马体MCM2⁺神经祖细胞与DCX⁺新生神经元增多，BDNF蛋白升高；疾病相关小胶质标志（DAM基因）下调，GFAP⁺星形胶质活化减弱。

TNAP抑制同等获益

5xFAD鼠饲喂SBI-425同样降低Aβ斑块负荷、提升筑巢评分与NOR物体识别记忆（Y迷宫工作记忆未达显著差异），效果量级近似GPLD1过表达组。

人脑组织验证

Western blot分析青年（~27岁）、非痴呆老年（~81岁）及确诊AD患者（~85岁）额叶皮层标本发现，TNAP蛋白随年龄升高，AD组进一步显著高于年龄匹配对照，为动物发现的临床相关性提供了直接人类证据。

图5. GPLD1或TNAP抑制减轻5xFAD小鼠Aβ病理并改善认知

研究意义与转化前景

综合上述结果，研究提出并验证如下级联模型：运动刺激肝脏合成释放GPLD1入血；循环GPLD1结合并酶切脑微血管内皮细胞表面GPI锚定的TNAP（随年龄病理性升高）；TNAP被剪切脱落→脑血管TNAP活性降低→异常小窝转胞吞受抑、受体介导转运恢复→BBB完整性及选择性通透改善；BBB功能正常化使营养因子、信号分子及免疫细胞交流趋于年轻→海马体神经元突触可塑性相关基因上调、小胶质活化/C1q↓、星形胶质活化/GFAP↓、内源性BDNF及神经发生增强；最终表现为海马体依赖的物体识别、空间学习与记忆恢复。

这项研究构建了“肝—循环—脑血管GPI锚—脑实质”的全新外周-中枢级联框架，为开发抗衰老及抗AD疗法提供了新靶点。当前，研究已证实口服非脑渗透性TNAP抑制剂（如SBI-425）在小鼠中具有重现GPLD1的认知保护效果，有望成为逆转大脑衰老与AD的记忆丧失的潜在治疗药物。

▌原文链接：

Bieri et al., Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer’s-related memory loss via vasculature, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.024

（来源：《国际肝病》编辑部）

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