编者按：酒精相关性肝病（ALD）已是全球慢性肝病重要致死病因，我国患病基数庞大，临床诊疗仍存在机制阐释不清、靶向手段有限等难题，肠-肝轴介导的肠道微生态紊乱现已成为该领域研究热点。近期召开的第十九届肝脏疾病临床学术大会上，安徽医科大学第一附属医院肿瘤科王华教授围绕该主题作专题报告。王华教授立足国内外前沿研究，系统梳理了酒精暴露下肠道菌群、真菌、病毒组失衡特征，解析了致病共生菌介导肝损伤的分子通路，汇总益生菌、粪菌移植等菌群靶向干预临床证据，同时客观剖析了当前转化应用的瓶颈与未来研究方向。

01

ALD的肠道微生态失衡特征

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流行病学

ALD是全球范围内慢性肝病及肝硬化相关死亡的首要病因之一。其疾病谱涵盖单纯性脂肪变性、酒精性肝炎（AH）、肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。根据世界卫生组织数据，全球约有7500万人存在酒精相关健康问题，每年约300万人死于酒精消费相关疾病[1]。值得关注的是，慢性大量饮酒者中仅20%-30%最终进展为有临床意义的ALD，提示宿主遗传背景（如PNPLA3 rs738409、TM6SF2等变异）及肠道微生态等环境因素在个体易感性中发挥关键的调控作用[1-2]。

图1. ALD成为我国乃至全球的重大肝病负担

（来自讲者幻灯）

2

饮酒导致肠道微生态失衡

“肠-肝轴”是理解ALD发病机制的核心框架：肝脏约70%的血供经门静脉来自肠道，是机体最先暴露于肠源性微生物及其代谢产物的器官。慢性酒精暴露通过乙醛等代谢物破坏肠上皮紧密连接蛋白，削弱黏液层与抗菌肽分泌，并抑制IL-22信号，导致肠道通透性增加，促进脂多糖、细菌DNA乃至活菌经门静脉易位至肝脏，激活免疫细胞，驱动炎症级联与纤维化进程[2]。

图2. 肠道微生物结构改变是ALD的关键发病机制之一

（来自讲者幻灯）

ALD患者的菌群α多样性降低，且失衡程度随疾病严重度递增。菌群失衡呈现较为一致的结构性特征：拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）相对减少，而变形菌门（Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）增加；科/属水平则为产丁酸的Lachnospiraceae、Faecalibacterium prausnitzii显著下降，肠杆菌科（Enterobacteriaceae）等富集；益生菌如Akkermansia muciniphila、双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）减少[3]。

值得强调的是，除细菌外，ALD的微生态失衡也包括真菌组中Candida过度生长，病毒组多样性显著扩增，三者协同放大肠道通透性与炎症反应[2]。然而，迄今尚无单一微生物标志物被确认为ALD的诊断标志，研究结果间存在异质性，推动了多组学整合与复合生物标志物（如E. faecalis丰度联合血清LPS、IL-8）的开发。

3

致病共生菌（Pathobionts）与毒力因子

ALD研究的一个关键进展是识别出具有直接致病性的致病共生菌及其毒力因子，为精准微生态干预提供了明确靶点：重症AH患者中E. faecalis的丰度显著高于健康对照和单纯酒精使用障碍者，约80% AH患者携带该菌，约30%携带产溶细胞素菌株。溶细胞素可通过在肝细胞膜形成孔道直接造成肝细胞死亡。携带溶细胞素阳性致病菌的患者90天死亡率显著升高[4]。由白色念珠菌（C. albicans）的产生的真菌外毒素对肝细胞直接毒性，ECE1粪便阳性的AH患者MELD评分更高、90天死亡率增加。C. albicans特异性Th17细胞可由肠道迁移至肝脏，分泌IL-17加重损伤[5-6]。高产乙醇克雷伯菌及鞭毛蛋白（flagellin）等亦参与肝损伤的放大。这些发现将菌群与ALD的关系从“相关性”推进至“因果性”层面，并直接催生了噬菌体等精准靶向疗法。

图3. 肠道微生态失衡调控ALD进展

（来自讲者幻灯）

02

肠-肝轴调控ALD基础研究和临床进展

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近期研究进展

王华教授课题组从公共卫生与临床角度出发，聚焦“特定菌株-关键代谢物-宿主靶点”的精细机制探索ALD的潜在靶点。鉴于全球膳食纤维摄入不足的饮食现状，沈海源等人发现可溶性膳食纤维可重塑ALD小鼠肠道菌群，显著富集产酸拟杆菌（Bacteroides acidifaciens）并缓解酒精相关性肝损伤。机制上，产酸拟杆菌高表达胆盐水解酶，通过上调游离胆汁酸激活肠道FXR-FGF15轴；FGF15经门静脉循环至肝脏上调肝细胞鸟氨酸氨基转移酶表达，从而经谷氨酰胺合成途径完成氨解毒。临床样本中，ALD患者血清FGF19显著降低且与AST、GGT、血氨、TBil负相关，粪便产酸拟杆菌的丰度下降，提示该通路的转化价值[7]。

此外，舒航等人发现通常被视为致病/促癌菌的具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum），在ALD情境下其丰度虽升高，却与肝损伤严重度呈负相关，孟德尔随机化分析亦提示其与较低的ALT和肝脂肪含量相关。机制上，具核梭杆菌分泌的关键代谢物甘露糖直接结合并稳定肝脏糖异生酶Fbp1，进而抑制乙醇诱导的PI3K/AKT/mTOR通路、恢复AMPK活化与代谢稳态。同时，甘露糖能够增强肠屏障完整性、降低系统性内毒素血症。工程化产甘露糖大肠杆菌可复现上述获益，提示靶向细菌代谢物或微生物工程改造优于直接施用野生菌株的转化路径[8]。

2

临床进展

基于上述机制，菌群靶向干预已形成益生元、益生菌、后生元、合生元、噬菌体及粪菌移植（FMT）等多元干预策略。其中，目前噬菌体疗法仍处实验阶段，面临细菌耐噬、胃酸灭活、规模化GMP生产及监管等挑战，尚缺乏ALD临床数据。

益生菌的临床研究总体趋势积极，代表性RCT包括：Lactobacillus subtilis/Streptococcus faecium（韩国，NCT01501162）改善血清白蛋白与TNF；L. rhamnosus GG（美国，NCT01922895）在中度AH中4周改善AST:ALT比值与MELD、180天减少重度饮酒。临床前研究显示，Lactobacillus源后生元可经调控胆汁酸-FXR/SHP/SREBP-1c轴修复肠屏障、减轻AH。

FMT通过整体重置肠道菌群发挥广谱的效果[9]。2023年RCT（NCT03091010）表明，在激素适用的sAH患者中，健康供体FMT 90天生存率达75%，显著优于泼尼松龙组的56.6%，且FMT组感染相关死亡显著更低。多项系统综述/meta分析支持FMT改善sAH短期生存[10]。此外，FMT在酒精使用障碍中可短期减少酒精渴求与饮酒（NCT03416751），体现“肠-肝-脑轴”的双重靶向潜力。多项RCT（NCT05006430、NCT05285592）结果值得期待。

03

未来展望与转化挑战

（1）因果验证：现有人群数据多为观察性/相关性，需借助无菌小鼠定植、人源化菌群模型、类器官共培养及孟德尔随机化等手段，明确特定菌株/代谢物对ALD的因果贡献。

（2）代谢物/后生元导向：近期相关研究提示，鉴定关键功能代谢物（如甘露糖、特定胆汁酸）并以后生元或工程菌形式精准干预，可能比直接施用野生菌（尤其是潜在致病的具核梭杆菌）更安全可控。

（3）标准化与监管：FMT与噬菌体疗法走向临床需建立统一的供体筛查、制备、质控与监管框架，并控制感染传播、耐药及免疫中和等风险。

（4）生物标志物开发：复合微生态-宿主标志物（如血清FGF19、E. faecalis-cytolysin、ASCA等）有望用于ALD早期诊断、预后分层与疗效监测。

总 结

肠-肝轴失调是ALD发病与进展的核心驱动环节。基础研究和临床研究共同表明，特定微生物代谢物可精准调控参与疾病进程的靶点，这一“宿主-微生物-代谢物”治疗轴为ALD乃至其他肠-肝轴/代谢性炎症疾病提供了全新的干预思路。需要强调的是，无论菌群靶向策略如何演进，戒酒与营养支持始终是ALD管理不可替代的基石，微生态干预应作为整合治疗的协同组分，并有待充分效力的多中心RCT予以验证。

参考文献：

[1] Global status report on alcohol and health 2018[EB/OL]. [2026-02-14]. https://www.who.int/publications/i/item/9789241565639.

[2] Shen, H, et al. Immunological mechanisms and emerging therapeutic targets in alcohol-associated liver disease. Cellular & molecular immunology, 2025:22(10), 1190–1204.

[3] Yang Y, Schnabl B. Gut bacteria in alcohol-associated liver disease. Clin Liver Dis. 2024;28(4):663–679.

[4] Duan Y, et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature. 2019;575:505–511.

[5] Putignano, A, et al. Antibody response to microbiota antigens is associated with alcohol-related liver disease severity and predicts mortality. Hepatology, 2026:83(4), 838–850.

[6] Zeng, S, et al. Candida albicans-specific Th17 cell-mediated response contributes to alcohol-associated liver disease. Cell host & microbe, 2023:31(3), 389–404.e7.

[7] Shen H, et al. Dietary fiber alleviates alcoholic liver injury via Bacteroides acidifaciens and subsequent ammonia detoxification. Cell Host & Microbe. 2024;32:1331–1346.

[8] Shu H, et al. Fusobacterium nucleatum alleviates alcohol-associated liver disease through mannose-mediated elevation of Fbp1 and modulation of gut microbiota. J Hepatol. 2026 (in press).

[9] Pande A, et al. Fecal microbiota transplantation compared with prednisolone in severe alcoholic hepatitis patients: a randomized trial. Hepatol Int. 2023;17:249–261.

[10] Xiong S, et al. Clinical efficacy of probiotics in ALD: a systematic review and meta-analysis. Front Cell Infect Microbiol. 2024;14:1358063.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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