肝脏慢性炎症、纤维化和肝细胞癌（HCC）并非彼此孤立的病理过程，而是构成了连续演进的疾病谱。近年来，中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）逐渐成为肝病研究领域的重要热点。NETs是活化中性粒细胞释放的网状DNA结构，其中包裹组蛋白、髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞弹性蛋白酶等多种炎症相关分子。虽然NETs最初被认为是机体抵御病原体感染的重要天然免疫防御机制，但越来越多的研究表明，其持续过度形成可介导组织损伤、放大炎症反应，并参与肝纤维化、肝硬化及肝癌发生发展等多个病理过程。

近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科联合美国弗吉尼亚大学外科学系在AASLD官方期刊Hepatology Communications发表综述“Neutrophil extracellular traps: A central player in liver diseases”，系统总结了NETs在肝病发生发展中的作用。作者认为，NETs贯穿肝病发生发展的多个关键阶段，是连接肝脏炎症、纤维化与肿瘤发生的重要免疫学纽带和病理枢纽，并对靶向NETs治疗的潜在临床应用价值进行了探讨。

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NETs的双重生物学功能

NETs兼具抗感染和促损伤双重生物学效应。在感染性疾病中，NETs能够捕获并清除病原体，限制感染扩散，在机体天然免疫防御中发挥重要作用。然而，在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精性肝病以及缺血再灌注损伤等无菌性炎症状态下，NETs持续形成可导致大量DNA、组蛋白及蛋白酶释放，进而诱导肝细胞损伤、内皮细胞功能障碍和慢性炎症反应，加速疾病进展。综述认为，NETs在不同病理背景下发挥不同作用，其生物学效应具有明显的疾病阶段依赖性和环境依赖性特征。

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NETs促进肝纤维化进展

肝纤维化是各种慢性肝病进展至肝硬化和肝癌的重要病理基础。近年来研究发现，NETs不仅是炎症反应的下游产物，同时也是驱动肝纤维化进展的重要因素。持续形成的NETs可诱导肝细胞损伤和坏死，促进损伤相关分子模式（DAMPs）释放，进一步激活炎症信号通路，形成持续性的炎症放大循环。与此同时，多项临床研究发现，NETs相关标志物水平与MASLD及肝硬化患者的纤维化程度和肝功能损害密切相关。上述证据表明，NETs可能通过持续放大肝脏炎症反应、促进组织重塑和细胞外基质沉积，推动肝纤维化发生发展。

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NETs塑造促肿瘤免疫微环境

慢性炎症和肝纤维化是肝细胞癌发生的重要病理基础，而免疫监视功能受损则是肿瘤发生的重要前提。近年来的研究表明，NETs不仅参与炎症和纤维化过程，还能够调控肝脏免疫微环境。NETs可促进初始CD4+ T细胞向调节性T细胞（Treg）分化，同时抑制效应T细胞活性，削弱机体对异常肝细胞的免疫清除能力。此外，NETs还可携带PD-L1等免疫抑制分子，诱导T细胞耗竭，进一步促进免疫逃逸。这些研究提示，NETs可能在肝癌发生早期即参与免疫微环境重塑，为肿瘤细胞的存活和扩增创造有利条件。

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NETs促进肝癌进展与肝转移

除参与肿瘤发生外，NETs还在肝癌进展和肿瘤转移过程中发挥重要作用。研究发现，NETs形成的网状结构可捕获循环肿瘤细胞，促进其在肝脏定植和存活。同时，NETs能够增强肿瘤细胞迁移、侵袭和免疫逃逸能力，并促进促炎和促凝血微环境形成，从而推动肿瘤生长和转移。在结直肠癌肝转移等研究中，NETs已被证实是癌前转移微环境的重要组成部分，其形成与肿瘤细胞肝脏定植效率密切相关。上述发现进一步拓展了NETs在肿瘤生物学中的研究价值。

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NETs作为治疗靶点的转化前景

由于NETs同时参与炎症、纤维化和肿瘤形成等多个关键环节，其已成为极具潜力的治疗靶点。目前针对NETs的干预策略主要包括抑制NETs形成、促进NETs降解（如DNase I）、阻断NETs相关信号通路以及调节中性粒细胞功能状态等。动物实验和早期临床研究结果显示，靶向NETs能够减轻肝脏炎症反应、延缓纤维化进展，并抑制肿瘤发生和转移。然而，NETs同时承担重要的抗感染功能，其精准调控仍面临挑战。未来需要进一步明确不同疾病阶段NETs的功能特征，为个体化和精准化治疗提供理论依据。

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小结与展望

NETs研究正在不断深化人们对肝病发生发展机制的认识。现有证据表明，NETs不仅参与肝脏炎症反应，而且贯穿肝纤维化形成、免疫微环境重塑、肝癌发生发展及肝转移等多个关键病理过程，是连接肝病连续进展的重要免疫学纽带。

随着NETs相关机制研究和临床转化研究不断深入，NETs有望从疾病生物标志物发展成为兼具诊断、预后评估和治疗价值的新型靶点，为慢性肝病和肝癌的精准防治提供新的研究方向。

原文链接：Wang H, Tsung A, Zhang H. Neutrophil extracellular traps: A central player in liver diseases. Hepatol Commun. 2026;10(6):e0970. Published 2026 May 26. doi:10.1097/HC9.0000000000000970

（来源：《国际肝病》编辑部）

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