编者按

锌稳态失衡是肝硬化进展中的关键病理环节，临床普遍存在且随肝功能恶化加重。本刊特邀西安医学院第一附属医院孙超教授撰文，系统阐释缺锌促纤维化、诱发营养不良与睡眠障碍的机制及其临床意义，同时结合中国人群临床特征提出“饮食调整+分层药物补锌”的个体化干预方案，为临床优化肝硬化综合管理提供重要参考。

肝硬化与微量元素代谢的关联基础

人体必需微量元素包括锌、硒、铁、铜、锰等，参与机体生长发育、物质代谢、免疫调节、抗氧化防御及基因表达调控等核心生理过程，也是维持内环境稳态的关键物质。微量元素的代谢与肝脏功能密切相关：肝脏不仅负责合成上述多种微量元素的转运蛋白，调控其在体内的运输与分布，还通过胆汁分泌介导铜等元素的排泄，是微量元素代谢的核心器官。

当肝脏发生慢性损伤并进展为肝硬化时，肝细胞合成功能下降、胆道排泄障碍及门体分流等病理改变，会直接导致微量元素的吸收、转运、分布与排泄异常，引发部分元素缺乏或蓄积。反之，微量元素代谢紊乱又会进一步加重肝细胞损伤，促进肝纤维化进展，同时诱发糖耐量受损、血脂异常等代谢并发症，形成恶性循环（图1）。其中，锌元素因其在蛋白质合成、抗氧化、抗炎及纤维化调控中的关键作用，成为肝硬化微量元素研究中最受关注的靶点。

图1. 肝硬化等慢性肝病发生发展与锌等微量元素失衡密切相关

肝硬化患者血清锌水平的动态变化特征

多项临床研究证实，肝硬化患者普遍存在血清锌水平降低，且降低程度与肝功能损害严重程度呈正相关，不同研究均观察到一致的剂量-效应关系。2015年 Nangliya V等纳入150例肝硬化患者的研究显示，血清锌、硒水平随病情进展逐渐下降，与Child-Pugh评分呈显著负相关（锌相关系数r=-0.86，P<0.001）；而血清铜水平显著高于健康人群，且与锌水平呈负相关[1]。2017年Agarwal A等对75例慢性肝病患者的研究进一步验证了上述结论，同时发现血清锰水平也随Child-Pugh评分升高而上升，与肝功能损害程度呈正相关[2]。

不同病因导致的肝硬化，其微量元素谱变化存在一定异质性。2020年Dhanda A等针对46例酒精性肝硬化患者的研究发现，患者血清锌、硒水平显著低于健康对照，但血清铜、铁水平无明显差异[3]。2021年Llibre-Nieto G等纳入125例住院肝硬化患者的研究则显示，血清锌水平与MELD评分呈负相关（R=-0.36，P=0.02），血清铁水平随Child-Pugh分级进展而升高，而铜水平未观察到显著差异[4]。这种异质性可能与不同病因导致的肝损伤机制、患者饮食摄入差异及合并症有关，但无论何种病因，血清锌降低均是肝硬化患者的共性特征，可作为评估肝功能严重程度的潜在生物学指标。

锌缺乏对肝硬化发生发展的临床意义

锌是人体功能最丰富的微量元素之一，参与约10%人类基因编码蛋白的功能维持，涵盖300余种酶和700余种转录因子，总计约2800种蛋白质的活性调控，同时具有抗氧化、膜稳定、DNA合成辅助及抗炎等多种生物学作用。锌缺乏通过多种机制参与肝硬化的病理进程，并与多种不良临床结局密切相关。

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促进肝脏纤维化进展

肝纤维化是肝硬化发生的核心环节，其本质是细胞外基质过度沉积与降解失衡。锌缺乏会直接导致锌依赖性金属蛋白酶活性下降，使纤维组织降解能力降低；同时，脯氨酰羟化酶、赖氨酰氧化酶等胶原合成关键酶的活性升高，促进胶原纤维与连接蛋白的合成。此外，缺锌还会激活肝星状细胞，使其转化为肌成纤维细胞，进一步加速细胞外基质的沉积。因此，锌含量下降不仅是肝硬化的结果，更是推动肝脏纤维化进展的重要原因（图2）。

图2. 锌缺乏促进肝纤维化进展

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增加营养不良发生风险

营养不良是肝硬化最常见的并发症之一，既往报道发生率高达50%-90%，与患者感染、肝性脑病发生及死亡率升高密切相关。笔者团队2021年发表于Biological Trace Element Research的研究首次证实，血清锌水平与肝硬化患者营养不良风险显著相关：英国皇家自由医院营养优先工具（RFH-NPT）评分升高（即高营养不良风险）患者的血清锌水平显著低于低/中风险患者，血清锌<64μg/dL是高营养不良风险的独立危险因素[5]。其机制主要包括两方面：一是持续锌缺乏会损害氨代谢与蛋白质合成代谢，在肝硬化患者本已存在的低白蛋白血症和高氨血症基础上，进一步加重营养物质代谢紊乱；二是血清白蛋白是锌的主要转运蛋白，肝硬化患者白蛋白水平降低会导致非白蛋白结合锌离子增多，经肾脏排泄增加，反过来加重锌缺乏，形成恶性循环。

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诱发睡眠障碍

睡眠障碍是肝硬化患者常见的非特异性症状，发生率约40%-60%，严重影响患者生活质量并加重肝功能损害。笔者团队2022年的研究发现，肝硬化患者血清锌水平与睡眠时间呈非线性剂量反应关系：具有最佳睡眠时间的患者血清锌水平最高，血清铜/锌比值（CZr）最低，且血清锌和CZr随睡眠时间的变化均呈现显著的非线性趋势[6]。这一发现提示，锌稳态失衡可能是肝硬化患者睡眠障碍的重要诱因，而基于微量元素补充的辅助疗法，有望成为改善肝硬化患者睡眠质量的新思路。此外，临床研究显示，对HCV相关慢性肝病患者补充6个月聚普瑞锌，可显著提高血清锌水平，改善肝功能指标并减轻肝脏炎症，且不影响血清铜浓度，具备良好的安全性和有效性[7]。

肝硬化患者锌缺乏的临床干预策略

欧洲临床营养与代谢协会（ESPEN）早在2009年就明确提出，肝硬化患者补充微量元素可显著改善肝脏功能，具有重要的临床治疗价值。针对锌缺乏的干预主要包括饮食疗法和药物替代疗法两种途径，需根据患者锌缺乏程度及肝功能情况制定个体化方案。

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饮食疗法

饮食补充是锌缺乏的基础干预手段。《日本锌缺乏实用指南》将血清锌<60 μg/dL定义为缺锌，笔者团队基于中国肝硬化人群的研究数据，初步结果将缺锌截断值定义为64 μg/dL，可能更符合我国患者的临床实际。需要注意的是，不同来源的锌生物利用率存在明显差异：动物性食物中的锌主要与蛋白质结合，在肠道中易被解离吸收，生物利用率约为30%-40%；而植物性食物中的锌易与植酸、草酸、膳食纤维结合形成不溶性复合物，生物利用率仅为10%-20%。因此，无肝性脑病急性发作的肝硬化患者应优先选择富含锌的动物性食物，如瘦牛肉、猪肝、牡蛎、虾皮、海鱼等，同时可适量摄入发酵豆制品、坚果种子及大米、小米、燕麦、荞麦等全谷物作为补充；肝性脑病急性期患者需控制动物蛋白摄入，可联合口服锌剂纠正锌缺乏。

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药物替代疗法

对于中重度锌缺乏或饮食补充效果不佳的肝硬化患者，单纯依靠饮食难以纠正锌缺乏，需及时给予口服锌剂治疗。目前临床常用的补锌药物包括硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌和聚普瑞锌等。其中，后者作为新一代有机锌制剂，因其独特的药理作用和良好的安全性，成为肝硬化患者补锌的常选药物。多项临床研究证实，补锌药物不仅能有效升高血清锌水平，还可降低转氨酶、抑制肝纤维化进展、改善肝性脑病症状。2024年Abiru S等发表于Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition的研究显示，长期补充聚普瑞锌可显著改善慢性肝病患者的血清白蛋白水平、凝血酶原时间活动度和血红蛋白水平，且未观察到明显不良反应[8]。

此外，锌补充在肝硬化围手术期管理中也展现出重要价值。日本京都大学附属医院多年前就将聚普瑞锌纳入肝移植患者的术前营养方案，联合支链氨基酸和含益生菌的发酵乳饮料，术前1-2周进行营养干预，有效减少了术中出血和术后并发症的发生。这一临床实践充分证明，涵盖补充微量元素的营养治疗，是终末期肝病综合管理中不可或缺的组成部分[9]。

总结与展望

锌稳态失衡是肝硬化发生发展过程中不可忽视的病理环节，肝硬化患者普遍存在的锌缺乏，不仅与肝功能损害程度密切相关，还会促进肝纤维化进展，增加营养不良、睡眠障碍等并发症的发生风险。通过饮食调整联合药物补锌，可有效纠正锌缺乏，改善患者的肝功能、营养状态和生活质量。目前，锌在肝硬化防治中的应用仍存在诸多待明确的问题，如不同病因、不同肝功能分级患者的最佳补锌剂量与疗程，锌补充对肝硬化远期预后（包括肝癌发生风险、总体生存率）的影响等。未来需开展更多大样本、多中心、随机对照临床试验，为肝硬化患者的个体化锌补充治疗提供更高级别的循证医学证据，进一步完善终末期肝病的综合治疗体系。

参考文献：

[1] Nangliya V et al. Biol Trace Elem Res. 2015

[2] Agarwal A et al. J Clin Diagn Res. 2017

[3] Dhanda A et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020

[4] Llibre-Nieto G al. Nutrients. 2021

[5] Yang W et al. Biol Trace Elem Res. 2021

[6] Hui Y et al. Biol Trace Elem Res. 2023

[7] Himoto T et al. Scand J Gastroenterol. 2007

[8] Abiru S et al. J Clin Biochem Nutr. 2024

[9] Kaido T et al. Am J Transplant. 2013

专家简介

孙超

西安医学院第一附属医院

毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士。西安医学院第一附属医院科研科副主任。执笔以及参与4部临床指南/专家共识的编写。

ScholarGPS学者排名近5年位于全球消化学科前1.93%，肝硬化专业前0.28%，营养专业前1.04%。

研究成果被EASL发布的临床实践指南，营养不良论著被 New England Journal of Medicine（影响因子96.3）和JAMA（影响因子55）引用。

以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章百余篇，他引2300余次，h指数26。

中华医学会肝病学分会终末期肝病学组委员/脂肪肝和酒精性肝病学组委员，中国营养学会高级会员，第三届CRHA专委会委员/青年学组副组长，CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员。

SCI期刊JCTH编委、Gastroenterology Report编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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