编者按：《国际肝病》微网站开设的首届“PIVKA-II全国教育项目”精彩微课堂至今已成功举办了五期。在第五期的课程中，我们特邀北京大学深圳医院感染疾病科主任彭雁忠教授，通过临床经典病例的分享，与为广大医学同道一起探讨有关肝癌PIVKA-II 检测的应用价值。

 

原发性肝细胞癌（HCC）发生发展的过程大致分为以下4个临床阶段。正常的肝脏在受到各种损伤因素（如病毒HBV和HCV感染、肥胖、酗酒、饮食不当等原因）作用后，肝脏可发生急性炎症性损伤，即急性肝炎；当损伤因素持续存在时，急性肝炎逐步转化为慢性肝炎，甚至发展成肝硬化；肝硬化形成后，绝大部分患者死于肝硬化及其并发症；一部分人进一步进展为HCC。以乙型肝炎为例，全球大概有20亿人感染过急性乙肝，其中慢性乙型肝炎有3.6亿，最终约25%的慢乙肝患者死于HCC。因此HCC的早期发现、早期诊断和早期治疗十分重要，如何做到早期发现及早期诊断是临床上亟待解决的重要问题。

 

AFP是诊断HCC的传统血清学指标，但是该指标在临床使用过程中对很多病例不能很好的做到早期发现和早期诊断。上世纪80年代，日本临床专家发现PIVKA-II 与HCC有密切的关系，可以作为HCC早期发现、早期诊断的指标之一。PIVKA-II （Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist II），也叫DCP（脱-γ-羧基凝血酶原），是凝血酶原的一种异常形式。凝血酶原前体演变成凝血酶原的过程中需要维生素K的参与，当缺乏维生素K时，凝血酶原前体羧化不足，从而产生异常凝血酶原。而AFP是新生肝细胞产生的，两者产生的原理是截然不同的。有研究报道，两者血清水平没有相关性。根据前期多中心回顾性研究数据发现在诊断HCC中，PIVKA-II的ROC曲线下面积AUC（0.939）大于AFP（0.817），提示PIVKA-II诊断HCC效能高于AFP，联合两项指标更有利于HCC的早期诊断。因此，欧洲、日本、亚太和中国肝病指南均推荐PIVKA-II作为肝癌早期诊断的指标之一。

 

下面通过我院真实病例展示PIVKA-II对HCC诊断的价值。

 

病例一

 

患者，男性，60岁，慢性乙型肝炎大三阳，患者于2018年4月17日在我院门诊定期复诊检查，查HBsAg 1022 IU/mL，ALT/AST/GGT均明显升高（158/172/113 U/L），查AFP 9.1 ng/mL属于正常，但是PIVKA-II >383.6 mAU/mL明显升高。当时立即建议患者做增强CT，结果发现其为HCC，肝癌肿瘤位于肝S7段，为小肝癌，肿瘤大小17 mm。患者诊断为早期HCC，目前临床上有多种干预治疗方式，如介入治疗。目前患者已经完成介入治疗，疗效良好。

 

病例二

 

患者李XX，女性，50岁，HCC介入术后2年，2018年2月以肠梗阻到我院住院治疗。患者入院后检查发现转氨酶轻度升高（ALT：83U/L），PIVKA-II 2188.3 mAU/mL，AFP 20.7 ng/mL，影像学提示为HCC复发并转移到腹腔。本病例通过PIVKA-II的检测，快速明确了HCC复发的诊断，及其发生肠梗阻的原因，后续转到胃肠外科和肝胆外科治疗，患者同样取得较好的疗效。

 

病例三

 

患者，男性，74岁，HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性，HCC于2018年2月行介入手术后复查发现PIVKA-II 26617.3 mAU/mL，AFP 71.7 ng/mL。4月份再次复查发现PIVKA-II >30000 mAU/mL，AFP 179.4 ng/mL。经过影像学确定，该患者HCC病灶有所扩大。患者后续再进行介入治疗，目前临床病情稳定。

 

病例四

 

患者刘XX，男性，37岁，慢性乙型肝炎、肝硬化20年，于2018年4月29日，到我院检查，发现肝功能ALT 97 U/L，HBV DNA 9.57×103 IU/mL，PIVKA-II >30000 mAU/mL，AFP >30000 ng/mL，癌胚抗原CEA 6.1 ng/mL。CT检查发现，患者肝右后叶巨块型HCC。但是肝脏门脉系统未见癌栓和转移病灶。患者后续进行了肝脏大部分切除，目前状态稳定。该患者3月前曾来我院体检，未能发现HCC复发，本次检查即发现巨块型HCC，说明肿瘤发展十分迅速，而PIVKA-II 联合 AFP 诊断HCC的准确性十分可靠，有利于HCC的早期发现和早期诊断。

 

病例五

 

患者，男性，72岁，大三阳，HCC患者。于2017年10月31日检查发现PIVKA-II 7252.4 mAU/mL，AFP 2.6 ng/mL，考虑诊断HCC。2017年12月25日射频消融术后，查PIVKA-II 34.5 mAU/mL，表明手术成功清除癌组织。但是在2018年术后连续监测PIVKA-II 发现结果升高，同时血凝INR升高。经过详细询问病史，发现该患者正在服用华法林抗凝，未见HCC复发。

 

讨论

 

通过以上病例分析，我们可以发现PIVKA-II在HCC的早期发现和早期诊断中发挥了不可或缺的作用。日本肝病学会指南指出，对HCC发生的极高危人群（如肝硬化），建议每3至4个月行超声检查和AFP、PIVKA-II检查，必要时间隔6至12个月行CT/MRI检查。对于HCC的高危人群（如慢性乙型、丙型病毒性肝炎、非病毒性肝硬化患者），建议每6个月行超声检查和AFP、PIVKA-II检查。通过定期检查实现对HCC的早期发现早期诊断早期治疗。

 

有关PIVKA-II检测的应用小结：

 

1、PIVKA-II的血清半衰期（40~72小时）比AFP的半衰期（5~7天）短，HCC患者中PIVKA-II和AFP 的血清水平没有相关性。

 

2、国内多中心研究数据显示PIVKA-II诊断HCC的效能高于AFP；并且PIVKA-II 与HCC的分期和生存情况相关；PIVKA-II 阳性的HCC患者肝内转移、门静脉侵袭和肝静脉瘤血栓形成以及包膜浸润的发生率较高。

 

3、建议慢性肝病患者每6个月复、高危患者每3个月复查PIVKA-II，连续监测PIVKA-II 升高患者需行影像学检查。

 

4、PIVKA-II异常升高时需要注意患者是否使用华法林等药物影响或合并其他肝胆疾病。