编者按

近半个世纪以来，全球心血管疾病死亡率首次出现平台期甚至反弹，其背后推手正是日益严峻的代谢相关多器官损伤。从2023年美国心脏协会（AHA）提出心血管-肾脏-代谢综合征（CKM），到2025年后学界将肝脏纳入框架形成心血管-肾脏-肝脏-代谢综合征（CKLM），慢病诊疗理念正经历从“单器官割裂”向“多系统整合”的根本性变革。本刊特邀请首都医科大学附属北京佑安医院张晶教授，系统梳理CKM到CKLM的演进逻辑、筛查体系与多学科管理策略，以期为临床实践提供指引。

一、从CKM到CKLM：概念演进与时代背景

长期以来，心血管病、慢性肾脏病（CKD）与代谢性疾病被视为独立疾病实体，但近年研究证实三者存在密切的双向交互作用：代谢异常是心肾损伤的核心病理介质，肾功能障碍则是代谢危险因素诱发心衰与心血管事件的关键中间环节。

2023年，AHA发布总统咨询建议，首次正式提出心血管-肾脏-代谢综合征（CKM），将其定义为由肥胖、糖尿病、CKD与心血管疾病（CVD）相互关联引发的健康紊乱[1]。2024年至2026年间，心血管、肝病及内分泌领域学者相继提出CLM（心血管-肝脏-代谢）、CRHM/CKLM（心血管-肾脏-肝脏-代谢）概念，将代谢相关脂肪性肝病（MASLD）正式纳入多器官交互网络[2-10]。这一演进不仅体现了MASLD作为代谢综合征“肝脏表型”的本质，更标志着多器官交互性代谢综合征诊疗进入了系统化、一体化的新阶段。

2026年第79届世界卫生大会通过决议，将脂肪性肝病列为继心血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病、糖尿病和精神疾病之后的第6类全球优先防控非传染性疾病，进一步确立了肝脏健康在全球慢病防控中的核心地位[11]。

二、心肾代谢综合征（CKM）：基石与框架

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定义与疾病负担

CKM综合征涵盖了存在心血管患病风险及已确诊心血管疾病的人群。其病理本质是代谢危险因素（肥胖、糖尿病）、CKD与心血管系统的相互作用，最终以各类心血管病变为主要不良结局。虽然CKM可累及全身几乎所有器官（如引发肾衰、认知早衰、MASLD、睡眠呼吸暂停及肿瘤风险升高），但致残致死的最核心诱因仍是冠心病、卒中、心衰、房颤等心血管病变[1]。

CKM所致的生命年损失尤为显著，其疾病负担远超单一器官病变的预期。III级肥胖（BMI≥45 kg/m²）人群中位寿命缩短8~10年；糖尿病患者平均寿命缩短13~14年，且发病越早，寿命损失越大；估算肾小球滤过率（eGFR）在15~29 ml·min⁻¹·1.73m⁻²的人群寿命缩短超过20年，心血管死亡是透析前的主要死亡原因。值得注意的是，糖尿病合并CKD人群的10年全因死亡率高达31.1%，远高于单独糖尿病（7.7%）或单独肾病（11.5%），显示出风险的协同放大效应。过去50年持续下降的心血管死亡率近年进入平台期，CKM的高负担是核心推手[1]。

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分期体系与筛查策略

基于病理生理进程、风险分层与干预时机，将CKM分为5期（表1），为临床干预提供了清晰的路线图[1]。

表1. CKM综合征分期诊断标准

CKM的管理强调全生命周期的风险监测[1]。筛查核心在于：21岁以下人群需重点关注肥胖与血压；21岁以上成人应根据CKM分期决定代谢组分、MASLD（FIB-4指数）及肾脏（eGFR、尿白蛋白肌酐比值UACR）的筛查频次。特别需要指出的是，单纯检测肌酐估算eGFR不足以完整评估心肾风险，必须同步检测UACR，因为微量白蛋白尿是心衰和心梗的独立强预测因子。

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风险预测

传统风险预测模型（PCE）长期存在的四大局限——仅聚焦于心梗、卒中等动脉粥样硬化性心血管病而完全遗漏心力衰竭风险，适用年龄被严格限定在40～79岁导致中青年人群风险“盲区”，未纳入eGFR、尿白蛋白肌酐比值（UACR）等肾功能指标从而忽视心肾交互的关键病理机制，以及依赖种族校正因子带来的健康不平等偏差且缺乏代谢与社会健康维度的综合考量——使其难以满足当代慢病管理的精准需求。

2023年，美国心脏协会（AHA） 发表一项基于CKM健康状态的心血管疾病绝对风险预测声明，提出专为CKM综合征框架设计的PREVENT评分模型[12]。该模型从根本上解决了上述缺陷，不仅将预测终点扩展至涵盖心衰的总心血管事件，覆盖30～79岁全年龄段人群，更首次将肾功能指标纳入核心变量并剔除了种族校正因子，同时整合了代谢及社会健康等多元风险因素，成为全球首款完整覆盖心-肾-代谢三位一体通路的心血管风险预测工具，完美适配CKM 0～4期全分期人群的风险分层需求，为多器官交互性代谢综合征的精准防控提供了坚实的工具支撑。

图1. PREVENT评分

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管理策略

在治疗方面，CKM管理强调“多器官保护”，采取分层递进的策略，核心目标是延缓疾病进展、降低心血管事件风险[1]。

1.CKM 1期：以减重为核心的预防

肥胖是CKM综合征的根源。指南强调，CKM 1期建议进行以减重为核心的预防干预，目标减重5%～10%。生活方式干预作为一线治疗。

对于BMI≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2伴有合并症者，可考虑使用GLP-1RA（如司美格鲁肽、替尔泊肽）等减重药物。

对于BMI≥35 kg/m2且生活方式和药物效果不佳者，可考虑代谢减重手术。

2. CKM 2期：代谢危险因素与CKD管理

糖尿病管理

对于2型糖尿病合并心血管疾病高风险者（10年PREVENT-CVD ≥7.5%），推荐使用SGLT2i或GLP-1RA（Ⅰ类推荐），以降低心血管事件和死亡率。

可联合使用SGLT2i与GLP-1RA，进一步降低心血管风险。

当HbA1c高于目标0.5%～1%时，可加用二甲双胍。

高血压管理

目标血压为<130/80 mmHg，高危患者<120/80 mmHg。

一线药物包括RAASi、噻嗪类利尿剂和钙拮抗剂。

不建议使用β受体阻滞剂，因其可能掩盖低血糖症状。

CKD管理

对于CKD合并2型糖尿病或白蛋白尿者（UACR≥30 mg/g），RAASi和SGLT2i作为一线治疗（Ⅰ类推荐）。

若UACR≥30 mg/g持续，可在RAASi和SGLT2i基础上加用非奈利酮；

若UACR≥100 mg/g，可考虑加用GLP-1RA。

3. CKM 3期：亚临床CVD的管理

亚临床动脉粥样硬化管理

对于冠脉钙化评分≥100者，应强化预防性治疗，使用冠脉钙化评分指导他汀类药物、GLP-1RA等药物的启用。

亚临床心衰管理

SGLT2i作为一线心衰预防药物（Ⅰ类推荐）；

对于合并糖尿病、CKD且UACR≥100 mg/g者，可考虑加用GLP-1RA；

对于合并糖尿病、CKD且UACR≥30 mg/g者，可考虑加用非奈利酮。

4. CKM 4期：临床CVD的管理

合并ASCVD的管理

在标准ASCVD二级预防基础上，对于肥胖者建议使用GLP-1RA；

对于合并2型糖尿病者，优先使用SGLT2i或GLP-1RA，可考虑联合使用；

对于合并CKD者，使用RAASi和SGLT2i作为一线治疗。

合并心衰的管理

对于射血分数降低的心衰（HFrEF），一线治疗为ARNI联合β受体阻滞剂、MRA及SGLT2i的四联方案。

对于射血分数保留的心衰（HFpEF）或射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF），一线治疗为SGLT2i联合利尿剂，肥胖者可加用GLP-1RA，合并糖尿病和CKD者可加用非奈利酮。

三、心肝代谢综合征（CLM）：肝脏的回归

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MASLD：独立的“心血管杀手”

MASLD是独立于传统因素之外的心血管风险因素。一项瑞典全国性组织学确诊队列研究（纳入10422例MASLD患者、46517例对照，中位随访13.6年）证实，经活检证实的MASLD与主要不良心血管事件（MACE）风险显著升高相关，多因素校正后风险比（aHR）达1.63，且风险随组织学严重程度递进，肝硬化阶段风险最高（aHR=2.15）。风险覆盖缺血性心脏病（aHR=1.64）、心衰（aHR=1.75）、卒中（aHR=1.58）及心血管死亡（aHR=1.37）等全部MACE组分。此外，MASLD患者新发2型糖尿病的风险较健康人群升高2.2倍[13]。

图2. MASLD 是独立的心血管疾病风险因素

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发病机制与药物突破

CLM由CVD、MASLD、T2DM、肥胖相互关联构成，存在共享的病理机制与社会经济影响——形成了复杂的“协同流行病[14,15]。CLM的发病机制涉及复杂的多代谢紊乱交互网络：脂代谢紊乱（胰岛素抵抗、PPARα抑制）、糖代谢紊乱（高糖诱导IR）、胆汁酸代谢异常（次级胆汁酸升高）、微量元素失衡（铁过载、铜代谢紊乱）、线粒体功能障碍以及免疫代谢紊乱（NLRP3炎症小体激活）。

表2. CLM的发病机制

在治疗领域，GLP-1受体激动剂及其多靶点药物为MASLD带来了突破性进展（表3）。司美格鲁肽2.4 mg治疗可使62.9%的患者实现MASH改善且无纤维化加重；替尔泊肽15 mg组的MASH改善率可达62%；而索弗度肽（Survodutide）4.8 mg组的MASH改善率更是高达82%。这些药物在改善肝脏结局的同时，兼具显著的减重、降糖及心肾保护作用。临床使用时需注意，他汀类药物用于ASCVD一级或二级预防时，即使MASLD患者存在轻度转氨酶升高也不建议停药，因其心血管获益显著大于肝损伤风险。

表3. GLP-1类药物改善MASH的疗效比较

四、心肝肾代谢综合征（CKLM）：未来的方向

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定义与整合分期

CKLM是由代谢炎症、胰岛素抵抗等共同通路驱动，同步造成心、肾、肝脏多器官同步损伤的全身性疾病[10,16]；包含早期危险因素阶段（可干预预防）、中期靶器官亚临床损伤、晚期临床硬化、心衰、肾衰、肝硬化，完整覆盖心血管、肾脏、肝脏、全身代谢四大系统交互病变。在CKM分期的基础上，CKLM将肝脏损伤程度有机嵌入（表4）：

表4. CKLM综合征分期诊断标准

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筛查与管理策略

CKLM的筛查应采取“基础+进阶”的模式（表5）。基础初筛包括BMI、腰围、血糖、血脂、肾功能、肝功能及FIB-4评分等；进阶检查则针对高风险人群，包括体成分分析、24小时动态血压、口服葡萄糖耐量试验、FibroScan、冠脉CTA及基因检测等，以实现精准分层。

表5. CKLM筛查项目矩阵

药物治疗方面，CKLM强调基于多器官适应证的联合用药策略（表6）。GLP-1RA及其多靶点药物在肥胖、心衰、ASCVD及MASLD中均有明确获益；SGLT2i在心衰、ASCVD、糖尿病肾病及非糖尿病肾病中均为一线推荐；非奈利酮则主要用于糖尿病肾病伴白蛋白尿患者。

表6. CKLM核心药物适应证

小 结

CKLM理念的演进，本质上是对代谢性疾病自然史与病理生理交互机制的深度重构。MASLD绝非孤立的肝脏良性疾病，而是全身代谢紊态在肝脏的特异性表现，它与肥胖、糖尿病、慢性肾脏病及心血管疾病互为因果、协同进展，共同构成了复杂的“协同流行病”。从CKM到CKLM概念的正式确立，标志着临床诊疗完成了从“单器官割裂”向“多系统整合”的历史性跨越，将肝脏健康正式纳入了全球慢病防控的核心版图。在这一框架下，基于PREVENT评分与CKLM分期体系的精准风险分层，为临床医生提供了从早期危险因素干预到晚期器官损伤管理的全流程决策依据。尤为重要的是，以GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂及非奈利酮为代表的药物基石，凭借其独特的心、肾、肝、代谢多重保护作用，使我们具备了打破传统学科壁垒、实现多器官同治的武器。然而，应对这一日益严峻的全球公共卫生挑战，仅靠药物远远不够。未来我们必须打破科室藩篱，建立“心-肾-肝-代谢联合门诊”，真正践行以患者为中心的全程管理模式，通过多学科协作的全面干预，才能有效遏制疾病负担的攀升，切实改善患者的长期预后与生存质量。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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