编者按：“理性的力量是一种错觉。人们相信理由，本质上是因为他们已经相信结论。”2002年诺贝尔经济学奖得主丹尼尔·卡尼曼的这句警示，精准地映射了当前糖皮质激素在药物性肝损伤（DILI）治疗中的临床困境。作为一种常见的严重药源性疾病，DILI不仅是欧美国家急性肝衰竭的主要病因之一，更随着新药研发和免疫治疗的普及而日益凸显。数据显示，近年来获批新药中超过半数存在肝毒性风险，约10%的DILI患者在停药后仍面临死亡的威胁。面对这一严峻挑战，临床实践中长期存在着一种“直觉性用药”——即依赖糖皮质激素强大的抗炎效应来阻断疾病进展。然而，这种基于经验的决策，往往忽略了DILI自身复杂的免疫病理机制及自发恢复的生物学特性。

近日，JOH杂志在线发表了由英国诺丁汉大学医学院Guruprasad P. Aithal教授撰写的特约述评，文章直指当前DILI激素治疗中的“认知缺口”，不仅系统梳理了糖皮质激素在普通DILI及免疫检查点抑制剂相关肝损伤（ChILI）中的临床证据，更揭示了令人警醒的现实：糖皮质激素既无法改变急性DILI的自然病程，也不能降低死亡率；相反，它可能抑制肝脏再生、诱导激素耐药，甚至在ChILI治疗中因削弱免疫监视而增加肿瘤进展风险，缩短患者总生存期。特别是在免疫检查点抑制剂治疗初期，过早使用大剂量激素可谓“得不偿失”。

从肿瘤学到肝病学，不同学科指南在激素使用指征上的分歧，反映了临床决策的复杂性。Aithal教授文中提出的“激素减量策略（Steroid sparing approaches）”及基于肝活检的精准分层管理思路，为我们纠正临床惯性、回归循证实践提供了重要的行动指南。我们期待，通过这种跨界的批判性审视，能推动临床医生重新审视手中的处方，在“抗炎保肝”与“保护抗肿瘤免疫”之间找到最佳平衡点。

文章发表封图

(DOI: 10.1016/j.jhep.2026.07.023)

引言

特发性DILI是急性肝损伤的主要病因，占欧美急性肝衰竭的7%-15%。2020-2021年FDA批准的新药中，58%的说明书提及肝毒性。DILI管理的核心是及时停用可疑药物，但约20%的患者停药后仍会进展，其中80%的死亡可直接归因于DILI，且74%的致死性病例为急性肝功能衰竭。由于缺乏特异性病因治疗，尽管国际专家组已发出警示，糖皮质激素仍被广泛超适应证使用。

免疫检查点抑制剂的应用催生了新型DILI亚型——ChILI，其发生率在ICI单药治疗中为2.5%-3%，联合治疗中高达32%。受传统DILI治疗经验和ICI作用机制的影响，糖皮质激素一直是ChILI的首选一线治疗，但肿瘤学会的用药阈值（ALT>3×ULN即可启动，剂量可达2 mg/kg甲泼尼龙）远低于肝病指南的推荐（需多学科评估，剂量疗程未明确）。本文聚焦糖皮质激素治疗DILI的“预期获益”与“实际证据”之间的巨大缺口，结合最新研究数据，重新审视其临床价值与风险。

DILI的发病机制与糖皮质激素的作用局限

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DILI的潜在发病机制

DILI的发生是遗传易感性与环境因素共同作用的结果：药物或其代谢物可通过两条路径触发免疫损伤：一是引起线粒体氧化应激或内质网应激，释放损伤相关分子模式（DAMPs）；二是形成活性代谢物，与蛋白结合产生修饰肽（半抗原）。在携带HLA、ERAP2、PTPN22等易感基因变异的个体中，修饰肽被T细胞识别，与DAMPs共同构成的“危险信号”打破免疫耐受，激活CD8+细胞毒性T细胞，导致肝细胞损伤。与此同时，机体通过抗氧化、抗炎和免疫调节启动修复再生，这是DILI自发恢复的基础。

图1.DILI潜在发病机制示意图

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糖皮质激素的抗炎与再生抑制作用

糖皮质激素通过与胞内糖皮质激素受体（GR）结合，调控基因转录：一方面抑制NF-κB等通路，减少TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子合成；另一方面促进IL-10等抗炎因子表达，发挥免疫抑制作用。但这一过程会干扰正常的损伤修复：巨噬细胞在DILI的炎症启动和后续再生中均起关键作用，糖皮质激素会减少促炎M1巨噬细胞的浸润和活性，同时抑制再生相关的IL-6/STAT3通路，导致肝细胞增殖能力下降。动物实验证实，糖皮质激素可阻断肠道移植物抗宿主病中的上皮再生，而IL-22等因子可逆转这种抑制作用，提示激素对再生过程的直接抑制效应。

图2. 糖皮质激素抗炎作用机制

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糖皮质激素耐药的机制

临床中10%-90%的炎症性疾病患者会出现糖皮质激素耐药，DILI尤为常见。其分子机制包括：① 受体层面：GR的自调节回路导致GR-α表达下调，促炎信号诱导的GR-β亚型（不与激素结合，抑制GR-α功能）表达升高；② 信号层面：MAPK和NF-κB通路过度激活，阻碍GR核转位，无法启动抗炎基因转录；③ 微环境层面：DILI核心病理过程氧化应激可使组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）失活，削弱激素的抗炎效应；④ 细胞层面：ChILI中存在的Th1/Th17细胞高表达多药耐药蛋白1，促进激素外排，导致细胞内药物浓度不足。

糖皮质激素在非ChILI类DILI中的应用证据

我们对符合PRISMA标准的17项DILI糖皮质激素治疗研究进行了系统评价，其中仅3项为随机对照试验（RCT），其余为存在明显偏倚的队列研究，核心结论如下：

01

回顾性队列研究的阴性结果

多项大样本回顾性研究显示，糖皮质激素不仅无获益，反而可能有害：美国急性肝衰竭研究组纳入131例药物性肝衰竭患者，16例接受糖皮质激素治疗（中位剂量60 mg/d，疗程32.5天），其总体生存率、自发恢复率与未治疗组无差异；进一步扩大样本至361例各类急性肝衰竭患者，发现MELD评分>40的患者使用激素后生存率显著降低。剂量探索研究也显示，>40 mg/d泼尼松龙的疗效反而低于≤40 mg/d，与自身免疫性肝炎的研究结论一致：中等剂量激素已足够，过量会增加不良反应。

02

3项RCT的局限性结论

所有RCT均在中国开展，未纳入ChILI患者，且主要聚焦药物诱导的自身免疫样肝炎（DI-ALH）表型：

1. 急性DILI试验：Song等人纳入135例患者，以总胆红素下降≥35 μmol/L为第1周主要终点，激素组达标率高于对照组（51% vs 27%），但第2、4、12周的重度DILI缓解率、6个月生存率均无差异，且INR≥1.5（更可靠的严重程度指标）的患者无获益。该研究存在明显偏倚：72%的激素组致病原因为中药，63%接受了肝活检（对照组仅50%），且活检目的多为排除自身免疫性肝炎，而激素对自身免疫性肝损伤本就应答较好。

2. 慢性DILI试验：两项研究分别比较了48周甲泼尼龙联合甘草酸二铵与单药甘草酸二铵的疗效，以及36周与48周激素疗程的差异。结果显示，72周时激素组的生化应答率（95%）高于对照组（75%），组织学活动度和纤维化评分改善更显著，但36周与48周疗程疗效相当。值得注意的是，75%的对照组患者在72周时也实现了自发缓解，提示慢性DILI的缓解主要源于疾病自然病程，激素仅缩短了恢复时间，需治数（NNT）为5，仅适用于复发患者。

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临床适用场景

基于现有证据，非ChILI类DILI中使用糖皮质激素的指征应严格限定：① 排除急性肝功能衰竭的进展性DI-AILH，且停药后肝损伤仍进展；② 肝组织学提示纤维化的慢性DILI；③ 初始改善后复发的慢性DILI；④ DRESS综合征等全身过敏表现的DILI。用药方案为泼尼松龙≤40 mg/d，若出现凝血功能障碍或肝性脑病需立即停药；缓解后需停药并随访2年，监测自身免疫性肝炎复发。

糖皮质激素在ChILI中的应用证据

ChILI的管理目前缺乏RCT证据，34项队列研究均显示激素的获益不明确，且存在显著风险：

01

激素可能延缓ChILI恢复

多项队列研究一致显示，糖皮质激素会延长ChILI的缓解时间：Miller等人的单中心研究纳入100例肝细胞损伤型ChILI，激素组ALT降至<3×ULN的中位时间为23天，显著长于非激素组的14天，且两组基线ALT水平、黄疸比例无差异。前瞻性研究进一步证实，采用“先停药观察、肝活检提示严重炎症才用激素”的分步管理策略，68%的患者无需激素即可自发恢复，而接受激素治疗的患者中50%出现了感染、血糖升高、骨质疏松等不良反应。

02

高剂量激素无额外获益，不良反应增加

Li等人的多中心研究纳入215例高级别ChILI，比较高剂量（≥1.5 mg/kg甲泼尼龙）与低剂量激素的疗效，发现两组ALT恢复正常的时间、激素难治性肝炎发生率无差异，但高剂量组的激素暴露时间更长（60天 vs 44天），感染发生率（18.4% vs 7.0%）和高血糖需治疗率（23.3% vs 7.8%）显著升高。这提示ChILI的治疗无需追求大剂量，低剂量方案的安全性更优。

03

组织学指导的价值与胆汁淤积型的激素抵抗

肝活检可帮助筛选激素获益人群：研究显示，中毒性或肉芽肿性损伤的ChILI患者对激素应答较好，而胆汁淤积型（包括小胆管病变）患者几乎无应答，且易发生激素难治。此外，ChILI的诊断需严格排除其他病因：22%的ICI治疗患者出现的肝酶升高并非ChILI，其中55%为肿瘤进展；尤其对于肝细胞癌患者，34%会出现肝酶升高，但仅6%为ChILI，肿瘤进展是最主要的鉴别诊断。

04

激素对肿瘤生存的负面影响

ICI的抗肿瘤作用依赖完整的免疫监视，而糖皮质激素的广谱免疫抑制可能削弱这一效应。两项大样本研究证实：PD-1抑制剂治疗前8周内使用≥60 mg/d泼尼松龙，与黑色素瘤患者更差的无进展生存期和总生存期独立相关；20163例ICI治疗患者中，前2个月内因irAEs使用激素的患者，其生存获益显著低于更晚启动激素的患者，且不受ICI是否继续使用的影响。这一发现对ChILI的治疗决策至关重要：为缓解肝损伤而牺牲肿瘤的长期生存，显然不符合临床获益原则。

优化DILI糖皮质激素治疗的策略

基于现有证据，我们提出ChILI的阶梯式管理路径（图3），核心原则是“审慎评估、最小化激素使用”：

图3. ChILI临床管理路径

1. 严格鉴别诊断：首先通过影像学排除胆道梗阻、肿瘤肝转移，胆汁淤积型患者需行MRCP排除胆管病变；避免将肿瘤进展误判为ChILI而盲目使用激素。

2. 首选期待治疗：绝大多数ChILI在停用ICI后可自发恢复，肝生化指标的变化趋势比单次ALT cutoff值更具参考价值，无需因ALT轻度升高立即启动激素。

3. 肝活检指导决策：对于停药后肝损伤进展的患者，早期肝活检可明确损伤模式：中毒性/肉芽肿性损伤可谨慎使用激素，胆汁淤积型则避免使用；同时可评估炎症活动度，仅严重坏死性炎症患者需激素干预。

4. 规范激素方案：确需使用时，选择泼尼松龙≤40 mg/d，4周内逐渐减量停药；避免大剂量长疗程，减少激素耐药和不良反应风险。

5. 推广激素减量方案：对于irAEs，优先采用“密切监测+必要时挽救治疗”的策略，目前NCT05345847试验正在验证该方案在免疫相关肝炎中的非劣效性，有望为临床提供更安全的替代选择。

结 语

糖皮质激素治疗DILI的临床实践正是这一偏差的典型体现：长期以来，临床医生基于“抗炎=保护肝脏”的直觉，忽视了DILI自发恢复的自然病程和激素对再生的抑制作用。现有证据已明确：糖皮质激素无法改变急性DILI的不良预后，反而可能延缓ChILI恢复、增加不良反应，甚至缩短肿瘤患者的生存期。临床决策需回归证据本质，通过肝病科与肿瘤科的跨学科协作，严格把握激素的适用指征，优先选择激素减量方案，真正实现患者获益的最大化。正如卡尼曼所言，我们无需强行改变固有观念，只需让证据“稍微敞开一点门”——这正是当前DILI糖皮质激素治疗领域最需要的认知升级。

原文链接：Aithal G, Weber S, Franks H. Corticosteroid Therapy for Drug-induced Liver Injury: Mind the Gap! Journal of Hepatology, Articles in Press, August 04, 2026.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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