国际肝病 发表时间：2026/5/7 17:42:39 浏览量：803
编者按：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与肥胖症的防治，正从单纯的减重降脂向早期干预、多系统调控推进。本期专栏遴选6项研究，从儿童期干预、昼夜节律调控及天然产物干预三大维度，展现“肥肝并治”的最新研究。
临床研究对象聚焦于儿童。针对超重肥胖儿童的营养干预证实，家属深度参与的互动模式可有效改善饮食行为和认知；队列研究表明儿童患MASLD与过早死亡及沉重的肝内外合并症负担密切相关，凸显早期筛查与干预的重要性。在机制层面，研究向血管微环境与时间轴探索。针对血管分泌靶点ROCK2的研究揭示了其驱动肝纤维化的核心作用；而对昼夜代谢指标变化的分析明确了夜间胰岛素抵抗是肝脂肪变性的主要驱动因素。在天然产物干预层面，低剂量表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）联合L-茶氨酸通过重塑肠道稳态，在规避高剂量EGCG引起肝毒性的同时，协同增强了代谢获益；山楂提取物则通过调节肝脏嘌呤代谢及抑制ERK通路，为传统降脂中药提供了现代分子阐释。
本期研究表明肥肝并治需顺应昼夜节律、适当干预，并强调关注儿童代谢问题的必要性，为构建系统化的诊疗策略提供了有力支撑。
李丽
首都医科大学附属北京中医医院
主任医师、医学博士、首都医科大学硕士研究生导师，首都医科大学附属北京中医医院肝病科副主任（主持工作）。第六批全国老中医药专家学术经验继承人，师从钱英教授，学习中西医结合治疗各种肝病。长期从事急慢性肝病的中西医结合临床与科研工作。擅长慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化及并发症、肝癌、胁痛等疾病的中西医结合治疗。参编著作7部，发表论文50余篇。担任中华中医药学会肝胆病分会秘书长，北京中医药学会感染专业委员会主任委员，北京中西医结合学会肝病/感染专业委员会副主任委员，世界中医药联合会肝病委员会常务理事等社会职务。
本研究旨在从超重或肥胖儿童及其家庭的视角，探讨营养干预后儿童饮食行为的变化。
研究采用定性研究方法，纳入巴西南部ProSaúde Kids项目中的5名7~12岁超重或肥胖儿童及4名家属。研究分为3个阶段：首先进行干预前半结构化访谈；随后于2024年7月至11月开展9次互动式营养工作坊，家属全程积极参与；最后于干预结束后再次进行访谈。访谈资料经转录后，在布朗芬布伦纳生态系统理论指导下，采用集体主体话语分析法并借助ATLAS.TI®软件进行整理和分析。
结果显示，营养干预后，儿童及其家庭普遍反映儿童在饮食观念和饮食行为方面均出现了积极改变。家属认为，儿童在食物选择和家庭饮食决策中的参与度提高，对超加工食品的摄入有所减少，家庭饮食作息也较前更为规律。儿童对网络、电视等媒介中的食物信息表现出更强的辨别意识，同时对体型差异的认识更为理性，对自身身体状况的接纳程度也有所提高。家庭自制课间餐质量的改善进一步提示，家庭在干预过程中发挥了重要作用。
总体来看，家庭参与的互动式营养教育有助于改善超重或肥胖儿童的饮食观念与饮食行为，同时增强家庭在饮食行为调整中的参与和支持作用。由于本研究样本量较小，且结论主要基于访谈资料，相关结果仍有待在更大样本和长期随访研究中进一步验证。
儿童超重与肥胖已成为值得高度关注的公共卫生问题，其影响不仅表现在体重增加，还涉及饮食行为异常、身体形象困扰及成年后代谢性疾病风险升高。相比单纯强调“少吃多动”，当前儿童肥胖干预更应关注家庭环境在饮食行为形成中的作用。该研究从儿童及其家庭的共同视角出发，探讨营养干预后饮食行为的变化，选题具有较强的现实意义。
本研究以生态系统理论为框架，关注的不只是儿童个体层面的饮食改变，也将家庭、学校、媒体等外部环境纳入分析视野。研究结果提示，营养干预后儿童在食物选择中的主动性增强，对健康食物的接受度提高，家庭饮食安排更趋规律，同时儿童对媒介中的食物信息也表现出更强的辨别意识。这说明儿童饮食行为的改善并非单一知识灌输的结果，而是家庭参与和多重环境因素共同作用的体现。
该研究的价值主要体现在三个方面。其一，研究没有将儿童饮食问题简单归结为个人自控力不足，而是强调家庭共同参与的重要性，符合当前儿童肥胖综合干预的发展方向。其二，研究采用互动式工作坊形式，围绕健康饮食、自主选择、家庭进餐、身体形象等主题展开，具有较强的教育实践意义。其三，研究从生态系统视角理解饮食行为，有助于提示临床和健康教育工作者：儿童饮食行为的形成和改变，始终嵌入具体的家庭与社会情境之中。
当然，本研究也存在一定局限，如样本量较小、主要依据访谈资料、缺乏客观营养指标及长期随访，因而更适合作为探索性证据。总体来看，该研究为家庭参与式儿童肥胖干预提供了有价值的经验，也提示未来应在更大样本和更长观察期内进一步验证其效果。
MASLD是儿童最常见的慢性肝病，但其长期结局尚缺乏充分认识。本研究旨在评估儿童期起病MASLD患者的死亡率及死亡原因，并分析其肝硬化和肝外并发症的发生情况。
脂肪变性结局纵向评估研究（LIVERS）是一项在美国圣迭戈雷迪儿童医院开展的单中心回顾性队列研究。研究纳入2000年至2017年间确诊的1096例2~18岁MASLD患儿，平均随访8.5年。死亡结局通过国家死亡指数数据库确认，合并症则通过随访研究访视及病历资料进行评估。结果显示，3.4%的患儿在随访期间死亡，死亡率为398/10万人年，其中近一半死因为肝脏相关原因。男性和高密度脂蛋白胆固醇水平较低是死亡风险升高的独立预测因素。肝硬化的累积发生率为4.7%。此外，患儿肝外合并症发生率亦较高，包括血脂异常3664/10万人年、高血压1901/10万人年、阻塞性睡眠呼吸暂停1185/10万人年以及2型糖尿病911/10万人年。
研究表明，儿童期起病MASLD与早死风险增加及显著的肝脏和肝外并发症负担相关。上述结果提示，应加强对MASLD患儿的及时筛查、早期干预和长期管理，以改善其临床结局。
该研究聚焦儿童期起病MASLD的远期结局，这是当前儿科肝病领域极具现实意义但证据仍相对不足的问题。既往对于儿童MASLD的认识，多集中于转氨酶异常、组织学损伤或短期代谢风险，而关于死亡、肝硬化进展及多系统并发症的长期资料较为有限。本研究基于较大样本量和较长随访时间，对这一问题进行了较系统的评估，因此具有重要的临床提示价值。
本研究最值得关注之处，在于其提示儿童MASLD并非进展缓慢、可长期观察的单纯脂肪肝状态。研究显示，该人群不仅存在较高的全因死亡和肝相关死亡风险，还伴有肝硬化、血脂异常、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停及2型糖尿病等多种肝内外合并症负担，说明儿童MASLD本质上是一种与全身代谢异常密切相关的慢性进展性疾病。尤其值得重视的是，男性及较低HDL-C水平与死亡风险增加相关，这提示临床上有必要进一步加强早期风险识别和分层管理。
该研究的意义还在于，它进一步推动了我们对儿童MASLD管理模式的反思：临床关注点不能仅停留于肝酶水平或影像学提示的肝脂肪变性，而应转向长期结局导向的综合管理，包括代谢危险因素控制、肝纤维化监测及肝外合并症筛查。其局限性在于单中心回顾性设计、专科转诊偏倚以及部分失访可能影响结论外推。尽管如此，该研究仍为儿童MASLD需尽早筛查、持续随访和长期干预提供了较强依据。
韩志毅
深圳市中医院
深圳市中医院肝病科二病区主任，医学博士，硕士研究生导师，深圳市医学菁英人才。中华中医药学会肝胆病专业委员会青年委员，中国中医药研究促进会肝胆病分会常务理事，广东省中西医结合学会整合肝肠分会常委，广东省临床医学会肝脏疾病诊治与临床研究分会常委，深圳市医师协会肝脏病科医师分会副会长，深圳市中医药学会肝胆病专业委员会常委兼秘书，Spandidos Publications、《国医论坛》审稿专家。主持及参与国家“十二五” “十三五”科技重大专项等国家及省市级科研项目17项，发表学术论文60余篇，其中SCI论文17篇，获省市级成果奖3项。擅长中西医结合治疗病毒性肝炎、肝硬化、肝癌、脂肪肝、自身免疫性肝病等疾病。
肝纤维化是引发包括代谢相关脂肪性肝炎（MASH）在内的各类肝脏疾病致死的重要病理过程，目前针对肝纤维化的治疗手段仍十分有限。该研究发现，肝内皮细胞（ECs）及血管周围肝星状细胞（HSCs）中Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）表达上调，会导致血管微环境功能异常，并激活促纤维化血管分泌信号。
基于血管药物靶点ROCK2，研究团队研发了其选择性抑制剂，该抑制剂在临床前模型与人体患者中均展现出抗纤维化作用。ROCK2选择性抑制剂TDI01可在啮齿类动物及小型猪MASH模型中恢复血管表型、缓解纤维化病变。TDI01的Ⅰ期临床试验（ChiCTR2200058868）证实，其在人体中具备良好的药代动力学特征与安全性；一项拓展性临床试验（ChiCTR2400082056）结果显示，6例接受TDI01治疗的患者中，有5例出现肝纤维化减轻的趋势。
因此，本研究发现血管源性ROCK2是一个促纤维化靶点，选择性靶向血管分泌ROCK2的抑制剂的开发可能为人类肝纤维化提供一种治疗方法。
肝纤维化是MASH等多种慢性肝病进展中的关键病理环节，也是导致肝硬化、肝功能失代偿及肝癌等终末期肝病的重要基础。目前针对肝纤维化的临床治疗手段仍较为有限，阐明肝纤维化的关键致病机制，寻找有效的新型逆转靶点已成为该领域的重要研究方向。
该研究呈现了从靶点鉴定、候选化合物筛选、选择性与结合机制验证，到早期临床转化的系统性研究结果，但本研究也存在一定局限。首先，临床部分样本量较小，尚不足以对疗效与长期安全性作出确定性判断，后续仍需纳入多样本、多中心及随机对照研究进一步验证。其次，MASH相关肝纤维化本身具有异质性，涉及代谢、炎症、免疫及血管重塑等多层网络，单一靶向ROCK2是否能够在不同病因背景、不同疾病阶段乃至进展期肝硬化患者中保持稳定疗效，仍有待进一步观察。此外，TDI01虽显示出较好的靶点选择性，但其最佳适用人群、合理剂量范围及与现有代谢干预药物联合应用的价值，也仍需后续研究明确。总体来看，这是一项兼具机制深度与转化意识的研究，为肝纤维化治疗提供了一个较具新意的血管靶向思路。
临床前研究已证实，肝脏脂质与糖代谢受到严格的昼夜节律调控。然而，在人体中，调控肝内脂质蓄积的功能过程是否存在昼夜节律模式，目前尚不明确。本研究对MASLD患者及超重对照者在日间与夜间进行代谢表型分析，包括采用先进的稳定同位素技术。主要结局指标为肝脏从头脂肪生成（DNL）的昼夜变化，次要结局指标包括肝糖生成、葡萄糖处置、血浆非酯化脂肪酸（NEFA）以及全身葡萄糖与脂质氧化的变化。
本研究结果显示，夜间代谢功能障碍是MASLD的核心特征，夜间多条致病通路均呈上调状态，包括肝脏与外周胰岛素抵抗、从头脂肪生成以及全身非酯化脂肪酸暴露。夜间血浆胰岛素水平降低（继发于胰岛素分泌减少及清除增加），进一步加重了胰岛素抵抗。即使在减重并降低肝脏脂肪后重复相同检测，上述昼夜差异依然存在，提示夜间代谢功能障碍可能是脂肪变性的主要驱动因素。
这些研究结果有助于为MASLD患者确定能量摄入、运动及药物给药的最佳时间窗。同时，通过对血浆、脂肪组织及骨骼肌组织进行昼夜整合蛋白质组学分析，本研究还筛选出多个具有潜在治疗价值的特异性分子靶点，可用于代谢性疾病的治疗。
MASLD已成为第一大肝病，与肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病等代谢异常密切相关。其疾病谱可由单纯肝脂肪变逐步进展至MASH、肝纤维化，严重者甚至可发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）。在MASLD疾病负担持续上升的背景下，进一步阐明其关键病理生理机制，并探索更精准的干预策略，具有重要的临床和研究意义。
本研究从昼夜节律角度对MASLD的代谢异常进行了系统评估，结果显示，MASLD是一种由胰岛素抵抗和胰岛素水平低下引发、受夜间代谢功能障碍驱动的疾病。MASLD患者多项代谢异常在夜间更为显著，主要表现为肝脏及外周胰岛素抵抗加重、内源性葡萄糖生成增加、脂肪组织脂解增强，以及肝脏从头脂肪生成在夜间仍维持较高水平；同时，患者夜间还存在胰岛素分泌减少和清除增加的现象。这些昼夜代谢模式在减重后仍持续存在，提示夜间代谢功能障碍是肝脏脂肪堆积的关键驱动因素。本研究从时间维度拓展了对MASLD病理生理特征的认识，也为限时进食、运动时机优化及择时干预等策略提供了新的理论依据。
但本研究亦存在一定局限。首先，相关代谢检测均在严格控制的空腹条件下完成，虽有助于减少饮食因素干扰，但与真实世界中的餐后代谢状态仍存在差异。其次，研究对象主要依据无创指标评估肝脂肪水平，缺乏肝穿刺活检，故不同炎症活动度及纤维化分期对昼夜代谢异常的影响尚有待进一步明确。此外，本研究样本量相对有限，且对照组BMI低于MASLD组，仍可能存在一定混杂因素。因此，其结论的普适性及临床外推价值仍需在更大样本和不同表型MASLD人群中进一步验证。
黄祎
重庆市中医院
医学博士、主任医师、博士后导师，重庆市中医院肝病科主任，主要从事中医药防治肝胆病研究。全国中医药青年拔尖人才（第六批全国优才），国家中医药标准咨询专家库专家，巴渝青年岐黄学者，重庆市学术技术带头人后备人选，重庆市中医药学会肝胆病专委会主任委员，中国中医药研究促进会中医肝胆病分会副会长兼秘书长，中华中医药学会肝胆病专委会委员。
高剂量表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）可用于治疗肥胖及MASLD，但会引发肝毒性，从而限制其临床应用。
该研究旨在探讨低剂量EGCG联合L-茶氨酸（LTA）能否在不产生肝毒性的前提下，重现高剂量EGCG的代谢获益，并阐明肠道菌群在其中的作用。
研究者对饮食诱导的肥胖C57BL/6J小鼠分别给予低剂量EGCG（80 mg/kg/d）、高剂量EGCG（160 mg/kg/d）、LTA（80 mg/kg/d）及低剂量EGCG+LTA联合干预，持续12周。检测小鼠代谢指标、肝功能、氧化应激水平及肠道屏障完整性；通过16SrRNA测序与粪菌移植（FMT）验证菌群重塑在治疗效应中的因果作用。
结果显示，高剂量EGCG虽可有效减轻体重与脂肪堆积，但会诱发肝损伤及肠道菌群失调，表现为产丁酸共生菌减少、多酚代谢菌富集，共同加重肝脏氧化应激与线粒体损伤。与之相反，低剂量EGCG联合LTA可达到与高剂量EGCG相当的减重、降脂效果，同时显著减轻肝脏氧化应激并发挥肝保护作用。双因素方差分析证实，二者联合效应以叠加作用为主，两种成分各自独立发挥作用。该联合方案可协同重塑肠道菌群，显著富集普通拟杆菌、颤螺菌科等有益菌群。将联合干预组小鼠的粪菌移植给高脂饮食喂养的受体小鼠，可重现相应的代谢获益。
低剂量EGCG与L-茶氨酸联用，可通过叠加效应重塑肠道菌群、改善代谢健康，为提升EGCG类干预措施的安全性与转化应用潜力提供了极具前景的策略。
全球肥胖症及代谢综合征的广泛流行构成了严峻的公共卫生挑战。绿茶中的主要多酚——EGCG能有效抑制体重增加、改善胰岛素抵抗，并通过调节脂质合成与脂肪酸氧化等关键代谢通路，显著减轻肝脏脂质蓄积。但高剂量临床应用和功能性食品转化过程中，剂量依赖性肝毒性风险严重阻碍了其应用。
鉴于H-EGCG可能引发肝毒性风险，该研究设计了L-EGCG联合LTA的联合干预策略，旨在验证是否能在避免肝损伤的同时实现与高剂量EGCG相当的降脂效果。L-EGCG+LTA联合组的减重效果、肝脏组织学改善、代谢指标方面与H-EGCG组相当。而在抑制脂肪堆积并减轻脂肪组织炎症、修复肠道屏障、改善肠道微生物方面，L-EGCG联合LTA显著优于LTA、L-EGCG单药组。
该研究仍存在需要探究的方面，单用L-EGCG、单用LTA、L-EGCG联合LTA均在保护肝脏上呈现正向作用并做了对比，但仍不能解释L-EGCG联合LTA更强保护作用的机制，还需要结合前期研究阐释L-EGCG联合LTA是简单的叠加效应，还是协同效应。肝损伤的机制复杂，包括细胞膜损伤、炎症反应、线粒体破坏等，本研究中推断的线粒体功能障碍主要基于mRNA表达数据，缺乏更多蛋白质或细胞功能层面的相互验证。
肝内脂肪堆积是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）这一慢性代谢性肝病的典型特征。山楂是东亚地区常见果品，具有降脂功效，但其有效成分与作用机制尚不明确。本研究采用70%乙醇提取山楂，探讨山楂提取物治疗NAFLD的疗效及作用机制。
研究通过12周高脂饮食构建NAFLD小鼠模型，以油酸/棕榈酸诱导HepG2细胞建立NAFLD细胞模型。采用质谱技术对山楂提取物成分及肝脏代谢谱进行表征；运用网络药理学与分子对接筛选山楂提取物治疗NAFLD的潜在靶点，并分析其成分与靶点间的相互作用。
结果在山楂提取物中共鉴定出17种主要化合物。体内外实验表明，山楂提取物能显著抑制肝细胞内脂质蓄积，并减轻肝损伤。肝脏代谢组学显示，山楂提取物可明显改善NAFLD小鼠的代谢紊乱，尤其对嘌呤代谢通路作用显著。结合网络药理学、分子对接及蛋白质印迹法的整合分析表明，山楂提取物主要作用于ERK靶点并有效抑制其过度激活。提取物中的槲皮素与芦丁为潜在关键成分，可通过直接结合ERK1/2发挥作用。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，现更名为MASLD）是一种慢性代谢性肝病，肝内脂肪蓄积是其特征性表现。山楂果是东亚地区常见的具有降脂特性的水果，但其活性成分及作用机制尚未明确。本研究旨在探究山楂果提取物（HFE）治疗MASLD的作用机制及疗效。
本研究通过12周高脂饮食建立MASLD小鼠模型，HFE可有效抑制MASLD小鼠模型体重过度增加、减少肝脏脂肪堆积并减轻肝损伤。不同剂量HFE在HFD组小鼠中均表现出显著的体重增长抑制作用和降低肝功能损伤ALT、AST指标，以及肝脏病理中的脂肪堆积。通过检测MDA、SOD、TNF-α、IL-1β和IL-6评估肝脏氧化应激和炎症反应，高剂量HFE组疗效优于低剂量HFE组。代谢组学分析显示，HFE对MASLD小鼠的肝脏代谢紊乱具有积极的调节作用，对于嘌呤代谢的调节最显著。
本研究MASLD细胞模型是利用油酸/棕榈酸诱导的HepG2细胞构建。基于成分分析、网络药理学及分子对接技术进行靶点预测，并通过药理学实验验证结果发现，HFE能显著抑制ERK1/2的过度活化，其中HFE中的槲皮素和芦丁类化合物可能通过与ERK1及ERK2结合发挥关键作用。
本研究不足之处在于，仅仅聚焦于PI3K/AKT和ERK/MAPK信号通路，且对于通路中的生物标志物未深入探究。其次，HFE是否通过其他信号通路影响MASLD，也是未来研究的一个有前景的方向。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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