近日，海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院，以下称“东肝”）研究团队联合国内三家大型中心，在国际权威期刊Molecular Biomedicine（IF=10.1）发表重磅研究成果。该研究开发的GAMAD多维度肝癌早诊模型，将早期肝细胞癌（HCC）检出敏感性提升至86.5%。这是继该研究团队研发的ASAP模型写入2024年卫健委、中国临床肿瘤学会（CSCO）及欧洲肝病学会（EASL）指南后，在肝癌早诊领域的又一重大突破。这项基于“一管血”即可完成的精准检测技术，由东方肝胆团队与鹍远生物（Singlera Genomics）开展产学研深度合作共同开发，专门针对中国肝癌人群特点优化，标志着我国肝癌早诊从“跟跑”西方标准迈向“领跑”制定“中国方案”。研究的第一作者是东肝吴寒、王明达和姚岚清医生，鹍远生物万智毅博士，研究的通讯作者是东肝沈锋教授和杨田教授、鹍远生物刘蕊博士。

破局
当西方GALAD遇上“中国墙”

HCC是全球癌症死亡的第三大原因，而中国承担着全球近一半的肝癌负担。与欧美以酒精性和脂肪性肝病为主不同，我国超过80%的肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）感染相关，这一根本差异导致直接套用西方诊断模型时常“水土不服”。

目前西方广泛使用的GALAD模型虽比单一甲胎蛋白（AFP）有所进步，但在HBV高流行人群中表现受限。临床迫切需要更契合中国病因学特点的早诊工具。

“我们需要的不只是改进，而是一次针对中国人群的‘重新设计’。”杨田教授表示。

十年铸剑
从DCP到ASAP再到GAMAD

这项突破并非一蹴而就，而是团队十年磨一剑的厚积薄发，更是临床需求引领、产学研医深度融合的典范。

1

第一阶段

奠基DCP在中国人群中的诊疗价值（2016年起）

时间回溯至2016年，团队敏锐地捕捉到DCP（异常凝血酶原，也称为PIVKA-II）在中国人群中的潜在临床价值，进行文献综述[1]，率先与雅培诊断合作，在国内系统开展多中心临床研究。团队确立了DCP这一诊断效能优于AFP的肝癌血清标志物在中国肝癌诊疗中的重要地位[2, 3]，推动其成为与AFP并列的“必要选择”[4-6]，不仅在肝癌诊断和鉴别诊断中不可或缺，更在此后的多项临床中证实其在肝癌预后评估、疗效评价、复发监测中具有独特价值[7-15]。

2

第二阶段

ASAP早诊模型的建立和进入指南（2020-2024年）

团队进一步整合年龄、性别、AFP和DCP，建立了ASAP模型（Age+Sex+AFP+PIVKA-II）。这一专门针对国人最常见的乙肝相关性肝癌优化的模型，将早期肝癌检出率较传统方法提高了25.8%，研究成果以配发同期社论的形式发表在检验学顶刊Clinical Chemistry[16]。此后，该团队继续在丙肝相关性肝癌和代谢性肝病相关性肝癌中再次验证了ASAP模型的诊断效能优于西方GALAD模型[17-19]，以及ASAP模型在复发预测方面的优异效能。目前，ASAP模型已进入43家国内三甲医院的检验报告系统，在200多万高危人群中得到推广应用，并正式写入2024年中国卫健委、CSCO及EASL指南。凭借这一成果，团队荣获2024年中国抗癌协会“肿瘤标志物创新技术产品”一等奖、2025年全国卫生健康行业青年创新大赛金奖。

3

第三阶段

联合液体活检的GAMAD超越西方常用的GALAD（2025-2026年）

“ASAP解决了血清学整合的问题，但面对极早期肝癌，我们需要更敏感的分子探针。”当液体活检技术进入临床视野，团队与合作伙伴鹍远生物开展深度产学研合作[20]，将获欧盟CE认证的HepaAiQ ctDNA甲基化检测技术与十年积累的临床经验相结合，最终孕育出GAMAD这一“中国方案”。GAMAD模型已获授权国家软件著作权专利。

“从DCP到ASAP再到GAMAD，我们完成了从单一标志物到血清学整合，再到分子-血清学多组学融合的跨越。”沈锋教授总结道。

GAMAD登场
一管血的五维精准打击

此次发表的GAMAD模型（Gender+Age+Methylation+AFP+DCP）做出了关键革新：

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在ASAP基础上的ctDNA甲基化升级

在ASAP（Age+Sex+AFP+DCP）框架基础上，果断剔除成本高昂却贡献有限的AFP-L3，引入HepaAiQ ctDNA甲基化检测技术。通过qPCR方法精准检测7个肝癌特异性甲基化位点（IKZF1、Septin9等），实现比血清蛋白标志物更早、更准的识别。

2

头对头击败GALAD

在覆盖1 692例患者的多中心前瞻性队列中，GAMAD与GALAD展开直接对决：1） 早期检出率：GAMAD对BCLC 0-A期肝癌敏感性达86.5%，显著优于GALAD的82.8%；2）特异性：GAMAD达90.4%，显著优于GALAD的82.9%，大幅减少假阳性。

3

乙肝人群优势凸显

针对中国主要的HBV相关肝癌，GAMAD展现出比GALAD更好的适应性，真正实现了“为中国人群量身定制”。

临床落地
一管血赢得治愈窗口

GAMAD的临床价值在于务实而清晰的落地场景：

1

针对高危人群

肝硬化、慢性肝炎患者只需采集一管外周血（10mL），即可同步完成血清学检测和鹍远生物的ctDNA甲基化分析。

2

技术可及性

采用成本可控的qPCR技术而非昂贵的全基因组测序，使这项“中国方案”具备在基层医院推广的条件，有望成为继ASAP之后又一广泛应用的临床工具。

3

优化资源配置

在模拟10万高危人群的筛查场景中，GAMAD可比传统方案多检出1 600例早期肝癌，阳性预测值提升近一倍。

从2016年确立DCP地位，到ASAP模型写入国内外指南惠及200多万人群，再到2025年GAMAD击败GALAD登顶国际期刊，十年磨一剑，东肝沈锋、杨田教授团队始终坚持“把论文写在病床边”的科研导向。此次突破不仅是算法的升级，更是医工结合、产学研深度融合的典范，是从“套用西方标准”到“建立中国标准”的转变，推动更多创新诊断技术从实验室走向诊室，让中国标准惠及全球肝癌高危人群，为守护人民生命健康贡献“东肝”力量。

参考文献：

1. Xing H, Yan C, Cheng L, Wang N, Dai S, Yuan J, Lu W, Wang Z, Han J, Zheng Y, Yang T: Clinical application of protein induced by vitamin K antagonist-II as a biomarker in hepatocellular carcinoma. Tumour Biol 2016;37:15447-15456.

2. Yan C, Hu J, Yang J, Chen Z, Li H, Wei L, Zhang W, Xing H, Sang G, Wang X, Han R, Liu P, Li Z, Li Z, Huang Y, Jiang L, Li S, Dai S, Wang N, Yang Y, Ma L, Soh A, Beshiri A, Shen F, Yang T, Fan Z, Zheng Y, Chen W: Serum ARCHITECT PIVKA-II reference interval in healthy Chinese adults: Sub-analysis from a prospective multicenter study. Clin Biochem 2018;54:32-36.

3. Kim DY, Toan BN, Tan CK, Hasan I, Setiawan L, Yu ML, Izumi N, Huyen NN, Chow PK, Mohamed R, Chan SL, Tanwandee T, Lee TY, Hai T, Yang T, Lee WC, Chan H: Utility of combining PIVKA-II and AFP in the surveillance and monitoring of hepatocellular carcinoma in the Asia-Pacific region. Clin Mol Hepatol 2023;29:277-292.

4. Xing H, Zheng YJ, Han J, Zhang H, Li ZL, Lau WY, Shen F, Yang T: Protein induced by vitamin K absence or antagonist-II versus alpha-fetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review with meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2018;17:487-495.

5. Guan MC, Ouyang W, Liu SY, Sun LY, Chen WY, Tong XM, Zhu H, Yang T: Alpha-fetoprotein, protein induced by vitamin K absence or antagonist-II, lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha-fetoprotein alone and in combination for early detection of hepatocellular carcinoma from nonalcoholic fatty liver disease: A multicenter analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2022;21:559-568.

6. Liu S, Sun L, Yao L, Zhu H, Diao Y, Wang M, Xing H, Lau WY, Guan M, Pawlik TM, Shen F, Xu M, Tong X, Yang T: Diagnostic Performance of AFP, AFP-L3, or PIVKA-II for Hepatitis C Virus-Associated Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Analysis. J Clin Med 2022;11:5075.

7. 邢昊, 韩骏, 杨田: 应用血清PIVKA-Ⅱ诊断肝细胞癌研究进展. 实用肝脏病杂志 2019;22:934-937.

8. Xu XF, Liang L, Xing H, Shen F, Huang DS, Lau WY, Yang T: Clinical utility of serum biomarkers for hepatocellular carcinoma. Biomark Med 2021;15:151-155.

9. Guan MC, Wang MD, Liu SY, Ouyang W, Liang L, Pawlik TM, Xu QR, Huang DS, Shen F, Zhu H, Yang T: Early diagnosis and therapeutic strategies for hepatocellular carcinoma: From bench to bedside. World J Gastrointest Oncol 2021;13:197-215.

10. Wang MD, Sun LY, Qian GJ, Li C, Gu LH, Yao LQ, Diao YK, Pawlik TM, Lau WY, Huang DS, Shen F, Yang T: Prothrombin induced by vitamin K Absence-II versus alpha-fetoprotein in detection of both resectable hepatocellular carcinoma and early recurrence after curative liver resection: A retrospective cohort study. Int J Surg 2022;105:106843.

11. Wang M, Qian G, Xiao H, Liu X, Sun L, Chen Z, Lin K, Yao L, Li C, Gu L, Xu J, Sun X, Qiu W, Pawlik TM, Yee Lau W, Lv G, Shen F, Yang T: Prognostic significance of postoperative serological incomplete conversion of AFP and PIVKA-II after hepatic resection for hepatocellular carcinoma: a multicenter analysis of 1755 patients. Oncologist 2024;29:e1723-e1733.

12. 尹东旭, 刁永康, 王明达, 李超, 姚岚清, 顾丽慧, 徐家豪, 徐新飞, 沈锋, 杨田: 术前PIVKA-II水平对肝细胞癌患者行根治性切除术后生存和复发的预测价值. 肝胆胰外科杂志 2024;36:709-715.

13. Wang MD, Wang BD, Diao YK, Li C, Yao LQ, Liu H, Zeng YY, Chen Z, Wu H, Xu XF, Gu LH, Xu JH, Yin DX, Li YC, Chen FJ, Kow A, Pawlik TM, Shen F, Yang T: Tumor biology characteristics score based on alpha-fetoprotein and protein induced by vitamin K absence or antagonist II as a predictor for recurrence and survival after curative resection for hepatocellular carcinoma: a multicenter cohort study. J Gastrointest Surg 2025;29:102038.

14. Li X, Liu YF, Zhou CY, Lu J, Wang GW, Tang ZJ, Tu ZC, Zeng YY, Guo W, Li JL, Xu JH, Li C, Wang MD, Shen F, Wu F, Yang T, Eastern HepatoBiliary Alliance (EHBA) group: Development and validation of the APTNM staging system: Integration of serum biomarkers with TNM classification for enhanced prognostic stratification following hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Eur J Surg Oncol 2026;52:111384.

15. Liu YF, Wang H, Zhou YH, Li X, Du ZC, Tang ZJ, Zhai WL, Zeng YY, Chen TH, Diao YK, Tu ZC, Gu LH, Wu H, Shen F, Wang MD, Wang L, Wu F, Yang T, Eastern HepatoBiliary Alliance (EHBA) group: Development and validation of six-parameter laboratory-based prognostic model (APHPBA score) for patients undergoing hepatectomy for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. HPB (Oxford) 2026. Published Online

16. Yang T, Xing H, Wang G, Wang N, Liu M, Yan C, Li H, Wei L, Li S, Fan Z, Shi M, Chen W, Cai S, Pawlik TM, Soh A, Beshiri A, Lau WY, Wu M, Zheng Y, Shen F: A Novel Online Calculator Based on Serum Biomarkers to Detect Hepatocellular Carcinoma among Patients with Hepatitis B. Clin Chem 2019;65:1543-1553.

17. Liu SY, Li C, Sun LY, Guan MC, Gu LH, Yin DX, Yao LQ, Liang L, Wang MD, Xing H, Zhu H, Pawlik TM, Lau WY, Shen F, Tong XM, Yang T: ASAP Score versus GALAD Score for detection of hepatitis C-related hepatocellular carcinoma: A multicenter case-control analysis. Front Oncol 2022;12:1018396.

18. Ouyang W, Wang MD, Guan MC, Diao YK, Sun LY, Wang NY, Shen F, Zhu H, Yang T: Diagnostic performance comparisons of two commonly used multi-biomarker-based scores for detection of hepatocellular carcinoma in non-alcoholic fatty liver disease. ILIVER 2024;3:100098.

19. Sun LY, Wang NY, Diao YK, Yan CL, Fan ZP, Wei LH, Li HJ, Guan MC, Wang MD, Pawlik TM, Lau WY, Shen F, Lv GY, Yang T: Comparison between models for detecting hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver diseases of various etiologies: ASAP score versus GALAD score. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2025;24:412-422.

20. Yang T, Wang N, Wang F, Liu H, Shen F, Lv G: Refinement and validation of a comprehensive clinical diagnostic model (GAMAD) based on gender, age, multitarget circulating tumour DNA methylation signature and commonly used serological biomarkers for early detection of hepatocellular carcinoma: a multicentre, prospective observational study protocol. BMJ Open 2023;13:e076467.

专家简介

沈锋 教授

海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）

主任医师、博士生导师

国际肝胆胰协会（IHPBA）理事

亚太肝胆外科发展委员会主席团副主席

亚太肝胆胰协会（APHBA）秘书长

亚太肝癌专家委员会（APPLE）常委

国家卫健委《原发性肝癌肝癌诊疗规范/指南》专家委员会副主任委员

中华医学会肝脏外科学组副组长、肝癌学组副组长

中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员

中国研究型医院协会普外科专业委员会副主任委员

中国医师协会精准医疗专业委员会副主任委员

全军肝胆外科专业委员会主任委员

杨田 教授

海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）

海军军医大学第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）主任医师，教授，博导

上海东方肝胆外科医院院长助理，临床研究院副院长，肝外一科科室主任

国家杰出青年科学基金获得者（2024，首届临床杰青）

国际肝胆胰协会中国分会（CC-IHPBA）秘书长、青年专委会副主委、转化医学研究委员会副主委

中国抗癌协会（CACA）理事、CACA整合肿瘤学分会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常务委员、CSCO肝癌专委会常务委员

iLIVER执行主编，HBSN、HPB、HBPD Int、中华消化外科杂志、中华外科杂志等24本国内外期刊编委

（来源：《国际肝病》编辑部）

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