国际肝病 发表时间：2025/12/11 20:02:28
田沂 中南大学湘雅二医院感染科
编者按：体外血液治疗技术虽在多器官功能支持领域取得突破，却因学科壁垒陷入碎片化困境——从血液透析到CAR-T，各类技术被分隔
体外血液治疗的碎片化困境
体外血液治疗技术的革命为现代医学提供了挽救生命的工具。然而，这一成功也催生了一个奇特的悖论：我们开发的疗法越多——从血液透析、人工肝、治疗性血细胞单采到体外膜肺氧合（ECMO）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）——我们的领域就越显得混乱和碎片化。这些技术被隔离在各自的专业领域中——肾病学、肝病学、血液学、重症监护——每个领域都有自己的专有术语、文献和概念框架。这种分类的巴别塔（Babel）不仅仅是学术上的不便，它是技术进步和应用的根本障碍，抑制创新，复杂化培训，最重要的是，限制了我们为患有复杂多器官功能障碍的患者合理联合治疗的能力。
理论重构：基于血液生理特性的二元分类体系
是时候进行概念性重构了！我们认为，摆脱这种混乱局面的出路不在于创造更多专业技术，而在于回归最根本的原理：血液本身的生理特性。血液由血浆和细胞组成。因此，所有体外血液治疗手段最终都必须至少针对其中一种。这一简单却深刻的洞见使我们能够将整个领域重新划分为两个连贯的领域：体外血浆净化治疗与体外血液细胞治疗。
体外血液治疗是一种系统性干预手段，通过暂时将生理微环境移出体外，实现对其组成和功能的靶向调控；通过直接改造内部环境——清除血浆毒素或重新编程细胞反应，逆转其他治疗难以控制的病理状态。这是所有体外血液治疗技术的共性。
体外血浆净化治疗涵盖所有清除血浆中病理性溶质或补充缺陷因子的方法。这不仅包括传统的血液透析、血液滤过和血液灌流，还包括血浆置换、多种血浆吸附技术以及所有人工肝支持系统。这些技术的共同目标是纠正血浆环境中的毒性或缺陷状态。特别提出的是：生物型人工肝和混合型人工肝虽然在体外使用了肝（样）细胞，但其本质与非生物型人工肝一样，仍然是对血浆的体外治疗。MARS、CAPS等白蛋白透析吸附系统，通过白蛋白作为毒素传递介质，则属于间接血浆净化治疗。
体外血细胞治疗包括所有直接与细胞成分相互作用的技术。这一领域逻辑上将治疗性单采（如白细胞单采、红细胞单采、富血小板血浆采集、外周血造血干细胞采集）与ECMO（本质上是支持红细胞功能[氧合]的辅助疗法）以及先进的细胞免疫疗法如CAR-T和MSC免疫教育归为一类，这些都是离体细胞处理的现代延伸。
该框架的卓越之处不仅在于其精妙的简化设计，更在于其能够揭示超越专科界限的逻辑性、创新性及挽救生命的联合疗法。我们的新分类体系明确表明：淋巴血浆置换（淋巴细胞采集+血浆置换）是治疗严重自身免疫性疾病和细胞因子风暴类疾病（如ALF、ACLF、免疫治疗相关不良反应[irAEs]）的一种合理策略；将ECMO（血细胞支持）与血液滤过或吸附（血浆净化）相结合是多器官衰竭的一种合理方法，而不仅仅是一项技术壮举；细胞疗法（如CAR-T）后接细胞因子吸附（血浆纯化）是管理细胞因子释放综合征的关键策略。
技术创新：全能型血浆净化系统（VPPS）的研发
我们发明的一种淋巴细胞分离、经干细胞免疫调控及净化回输系统（专利号：CN202111185622.2，2024- 09-13）就是将MSC体外免疫教育单核淋巴细胞与全面血浆净化技术进行创新性整合，为充分发挥干细胞体外分泌机制疗效，为人类急慢性炎症疾病的干预、抗衰老和器官功能衰竭的防控开创出一种全新的临床干预策略和治疗路径。
传统的膜式血浆分离技术需要较高的血流速率，通常需进行深静脉导管置入。然而，对于严重凝血功能障碍患者（常见于晚期肝衰竭患者）而言，该方法存在显著风险，包括导管相关出血、血肿形成及感染。这些安全性问题常阻碍临床医师及时启动体外支持治疗，从而限制危重症患者的治疗可及性。
为克服这些局限性，我们采用离心血浆分离装置进行血浆分离。该系统展现出卓越的血浆分离效率，仅需40-50 mL/min的低全血采集速度即可实现足够的血浆处理速率。因此，浅表静脉通路通常就足够使用，避免了中心静脉插管的需要，并显著提升了操作的安全性和可行性。此外，为提高水溶性毒素的清除率，我们设计了一种集成式体外循环系统，通过高速循环血浆依次经过血浆透析滤过、双重血浆吸附模块。将离心式血浆置换与高效的循环血浆解毒相结合，我们命名为全能型血浆净化系统（Versatile Plasma Purification System，VPPS），可在最大限度降低侵入性通路相关风险的同时，同步清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，改善凝血功能。
全能型血浆净化系统（VPPS）是我们新理念在体外血浆净化领域的结晶，是离心式血浆分离置换+高速血浆透析滤过+双重血浆吸附的智能化整合，旨在单次6h治疗中，实现对不同分子量级毒素的“全覆盖”式清除。
作为中南大学湘雅二医院独创和应用的发明专利，在作为临床新技术应用研究中，已治疗数百例患者。相对于其他人工肝治疗和非人工肝治疗队列，VPPS治疗组在慢加急性肝衰竭（ACLF）中获得了显著的生存优势。对ALF的治疗中发现，尽管VPPS组基线病情更重，但其90天生存率与非VPPS组相当。这意味着VPPS成功地将一群“预期死亡率更高”的患者，从死亡线上拉了回来，使其生存结局达到了与病情较轻者相当的水平。分层分析发现，在MELD评分高（MELD评分＞21）的患者中，接受VPPS治疗者的预后显著优于未接受VPPS治疗者。
ALF攻防策略：VPPS为核心的全方位干预体系
VPPS的强大、全面的血浆净化能力，正是在这种“正面战场”上发挥了决定性作用。提示VPPS是用于最危重肝衰竭患者的利器。其在ALF、ACLF患者中的初步临床应用显示出的良好疗效和安全性，支持其可作为这一高风险领域中有价值的治疗选择。
在ALF治疗攻防策略中，我们不再进行被动的器官“支持”，我们执行一套主动的、立体的“攻防”战略：以VPPS为“矛”，发起核心进攻。以综合性内科管理为“盾”，构筑全面防御。VPPS作为主力军团发挥清除毒素和细胞因子风暴的作用。此外，免疫调控，感染防控，肠道与器官保护也发挥着举足轻重的作用。
1. 免疫调控的要点在于把握“窗口期”。对于谷丙转氨酶显著升高时期（＞400 U/L），胆红素显著升高的患者，在排除感染、消化性溃疡等相对禁忌证后，采用短程激素冲击（5-7天，1-2 mg/kg/d）：在VPPS清除炎症因子的同时，快速压制“细胞因子风暴”，减轻肝脏损伤程度，延缓肝衰竭进程。强调“短程”，是为了避免长期应用的副作用。
2. 感染防控的要点在于构筑“防火墙”。特别要注意系统性真菌预防与控制（伏立康唑方案），以及全面细菌感染预防与监测。对于合并多浆膜腔积液的ALF患者，往往伴有严重的细胞因子风暴及随后伴随的免疫麻痹，应及时启动预防真菌感染方案（通常使用广谱抗真菌药物：伏立康唑50毫克口服Q12H），使用激素者也是预防性使用抗真菌治疗的优选人群。未预防抗真菌治疗者，应密切监测体温及呼吸道症状，定期复查肺部CT（每7-10天复查），对疑似侵袭性肺曲霉菌（IPA）感染者（使用抗生素期间出现发热，咳嗽咳血性痰/灰褐色痰，肺部CT发现新发或团块样感染灶）无需等待病原学结果，既可启动抗真菌治疗，伏立康唑首剂200毫克Q12H，此后50毫克Q12H。同时完善病原学检测。这是对免疫抑制状态下最常见、最致命感染的精准预防。
3. 肠道与器官保护——巩固“大后方”。其要点在于：肠道去污与微生态调节（乳果糖+利福昔明+培菲康）：减少肠源性毒素吸收，从源头减轻肝脏负担。对于中毒性肠麻痹管理，可使用特利加压素，既防治肝肾/肝肺综合征，又能显著促进肠蠕动。局部物理治疗：通过乳果糖灌肠和芒硝外敷，直接缓解肠麻痹，降低腹内压。注意应激性溃疡的防控。
ALF 90天生存预测模型及ROC曲线分析，纳入数据包括入院时，首次人工肝治疗前，治疗后2h，人工肝治疗后2天（1-3天）（分别标注为0、1、2、3）的ALT、TBIL、CRE、INR、PTA、MELD，入院时年龄、血氨、PCT、乳酸、AFP、肝性脑病（0：无，1：I-II，2：III-IV），获得一个预测模型：Mode1=9.699-2.193*[HE]-0.113*[MELD-3]-0.010*[TBIL-3]。该模型提示我们在预测ALF患者预后时，应树立时相思维，人工肝治疗后2天（1-3天）的结果更能准确评估ALF患者预后。
总结与展望
综上所述，我们提出了体外血液治疗体系重构理论，并以此指导了VPPS技术的研发。以VPPS为主攻军团，以综合性内科管理构筑全面防御的策略，在ALF的成功治疗中发挥了决定性作用。体外血液治疗创新体系和VPPS创新技术，为最危重的ALF患者带来生的希望。
专家简介
田沂 教授
中南大学湘雅二医院感染科
副主任医师，硕士生导师，中南大学湘雅二医院人工肝负责人
湖南省肝病学专业委员会重症肝病与血液净化学组副组长
湖南省感染病学专业委员会肝衰竭及人工肝学组副组长
中国医师协会感染科医师分会人工肝与肝衰竭学组委员
全国疑难及重症肝病攻关协助组全国委员
中华预防医学会感染性疾病防控分会青年委员
中国研究型医院学会肝病专委会门脉高压学组委员
湖南省医学会肝病学专业委员会委员
湖南省免疫学会临床免疫分会委员
人工肝发明专利4项，参与国家级课题4项，主持省级课题2项，厅级课题1项，医疗新技术研究11项，SCI、CSCD论文20余篇
（来源：《国际肝病》编辑部）
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