国际肝病 发表时间：2025/12/8 23:39:34
作者：桂林市第三人民医院 程书权教授
编者按
由于HBV感染后过程漫长，未经治疗的CHB患者 HBV DNA自发清除率几乎为零，HBsAg阴转率亦不足1%。目前临床最常用的药物为口服NAs，其中被列为一线药物的有恩替卡韦、富马酸替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦四种。它们因抑制HBV DNA作用快速、强大，且服用方便、价格较为低廉、不良反应轻微可控而备受欢迎。NAs的不足为对肝细胞核内的HBV cccDNA无良好作用，耐药发生率较高，停药易复发，需长期甚至终身服药。
另一类常用药为干扰素，包括普通干扰素（IFN）和PEG-IFN，以后者最为常用。干扰素通过诱导产生众多抗HBV蛋白, 作用于病毒复制周期的不同阶段从而发挥直接抗病毒和免疫调节作用，体外实验证实还可促进胞内HBV cccDNA降解。但单独用药对高载量HBV DNA的作用较慢、价格较贵、不良反应发生率高、需低温保存和注射给药等弊端，是患者不易接受的最大原因。
近年越来越多的研究发现，上述二者联合或序贯治疗，可避免各自的局限性而达到优势互补，如NAs直接靶向作用于HBV的逆转录酶，有效抑制HBV复制的同时增强PEG-IFN激发的固有免疫与特异性免疫功能，有助于清除HBsAg并促进HBsAg阴转，提高功能性治愈的概率，而干扰素类不易对HBV耐药，利于NAs抑制HBV DNA。
由于干扰素类药物不良反应发生率高且较为广泛，治愈率相对偏低，因此其选择不似NAs那般普遍，依据国内外乙肝指南与专家共识，只有符合一定的条件，成为“优势群体”者，才有可能被专科医师指导用药，追求治愈。如我国2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》已明确，应用NAs治疗后HBV DNA＜检测下限、HBeAg阴转，且HBsAg＜1 500 IU/mL时，为可临床治愈的优势人群，依个人意愿可考虑加用PEG-IFN治疗，以追求临床治愈。目前认为，具备以下条件者均有希望成为CHB治愈的优势群体：
①年龄：年龄较轻，尤其在1~7岁内的儿童，在满1岁后即可用药治疗，且一般年龄越低，临床治愈的概率越高，儿童临床治愈率远高于成人，青壮年机体的免疫系统完善且强，HBsAg呈较低水平或阴性的概率较高，HBV携带阶段有些人就出现了自然阴性。
②肝功能状况：一般基线肝功能正常者，多处于免疫耐受期，对干扰素治疗应答相对较差；当ALT升高，提示免疫功能开始活跃，有了抵抗HBV的潜力，初始治疗前ALT即升高者，意味着抗HBV治疗时机的到来（一般不超过10倍）。
③治疗前HBsAg在1 500 IU/mL以下者，治疗后更容易获得HBsAg的持续下降和阴转，无论患者的HBV载量水平如何，都是优势人群，其滴度越低，提示HBV DNA载量越少，肝损伤程度相对较轻，治疗后易于转阴。
④治疗过程中HBsAg下降较快者，一般治疗3~6个月后迅速下降到＜200 IU/mL，预示临床治愈的概率更高。
⑤已应用一线NAs治疗的HBeAg阴性的“小三阳”患者，如果HBsAg达到1 500 IU/mL以下，亦进入优势群体行列。
⑥其他优势人群：妊娠后，由于怀孕这一特殊生理时期体内内分泌环境和免疫状态的变化，利于HBV清除；部分CHB急性发作后；还有对有肝癌家族史或一些相关并发症的肝癌高危人群，他们虽非优势人群，同样需积极干预和治疗。
长期以来，人们认为儿童CHB多处于免疫耐受期，不会导致肝硬化和肝癌等严重后果，通常不建议抗HBV治疗，故有关临床指南及共识对儿童CHB抗病毒适应证的建议，仅对免疫活动期和有肝纤维化的患儿才进行抗病毒治疗。过去也有一个习惯的看法，认为儿童不适宜接受干扰素治疗，年龄越小越不适宜。
因儿童的免疫系统发育尚未健全，再者儿童的脏器娇嫩，代谢和解毒能力均未成熟，加之体重很轻，用药剂量不好准确把控，且干扰素类毒副作用很多，应用后不易产生有利于清除HBV的免疫反应。后来的大量研究早已颠覆了上述认知，自90年代开始进行儿童CHB的抗病毒治疗实践，早期（1993-2000年）的方案主要以IFN单药为主，探索不同剂量，尝试联合免疫调节剂等；后期（2000-2013年）随着NAs的上市并应用于儿童CHB的治疗，出现NAs单药或联合PEG-IFNα治疗的方案；2013年后，更多种类的NAs和PEG-IFN逐渐获批应用于儿童CHB，真实世界的研究越来越倾向于应答指导治疗（RGT），通过应答情况，调整治疗方案以获得更好的效果。
目前认为，CHB患儿应用干扰素治疗可获得远较成人高的临床治愈率，据国内新近报道411例儿童CHB，与未治疗组相比，IFN单药治疗72周的ALT复常率、HBV DNA阴转率和HBeAg清除率均明显为优，HBsAg清除率为11.08% 亦优于未治疗组（3.16%），72周的HBsAg清除率与患儿年龄呈负相关，与性别无关。
IFN治疗后随访5年时，治疗组儿童的累积HBeAg清除率显著高于未治疗组（52.31% vs. 26.84%）；随访13年时，为74.13% vs. 59.27%；5年累积HBsAg清除率为13.08% vs. 5.54%，13年的累积HBsAg清除率为46.95%vs. 33.11%。另一项研究共纳入104例儿童，完成了至少36周的治疗，并进行104周的随访发现，治疗结束时HBeAg清除率和血清学转换率分别为53.8%和49%，随访结束时均提升至72.1%。治疗结束时HBsAg清除率和血清学转换率分别为48.1%和47.1%，随访结束时分别提升至53.8%和52.9%，维持应答率分别高达94%和95.9%。治疗结束时HBV抑制率为84.6%，随访结束时提升为90.4%，维持应答率高达96.6%。
可能的有关机制[2,6,8]：①儿童HBV感染时间短而肝脏常处于生长待成熟期，新分裂的肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白表达量相对较低，因此受到感染的肝细胞绝对数量少，体内HBV病毒库、HBsAg绝对量小；②由于感染时间短，HBV cccDNA与染色体发生整合的概率远小于长期感染的成年人，且在肝细胞生长分裂期，子代新生肝细胞会丢失部分HBV cccDNA；③儿童免疫系统具有特殊性，婴幼儿期胸腺发育，6岁以前外周血淋巴细胞百分比较成人高，儿童免疫系统能够产生抗病毒的免疫应答，加上抗病毒治疗可能有助于临床治愈；④儿童分泌生长激素对HBV有拮抗作用。
依据我国今年最新出台的《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》，年龄越小，CHB的治愈率越高，如1~7岁组治愈率40%，而1~3岁组高达60%。一般1~7岁的儿童，应追求有限疗程下的临床治愈，即单用PEG-IFN或与NAs联合。初始用药除HBV DNA载量过高（＞108 IU/mL）者外，可采取单用，年龄1~3岁者采用体表面积IFN 3~6百万单位/m2，最大＜1千万单位/m2，超过3岁每周应用PEG-IFN 104 μg/m2，初始用量可从45~60μg/次开始，递增到60~90μg/次，年龄超过4岁的也可递增到135μg /次。依据各自身体的耐受状况，如流感样不良反应程度、精神状态、血细胞减少等，灵活调整给药剂量。儿童对干扰素的耐受量多优于成人，不良反应也相对较轻。因此，如按公斤体重或者体表面积不好计算的话，可以依据患儿情况灵活调整。
临床发现，干扰素的负荷剂量与疗效，如HBV DNA抑制强度和HBsAg下降、阴转与抗-HBs的血清转换概率和不良反应的发生频度与严重状况等，有一定的内在线性关系。故用药过程中除了参照药品说明书的基本要求，宜结合个体的具体情况和耐受程度、血液检查指标等综合考量，真正做到一人一量、一人一策，不可过度拘泥于药品说明书的要求进行。值得一提的是，国内首个针对CHB儿童抗病毒治疗的大型真实世界研究——“萌芽”项目正在进行中。
多数CHB患者往往不是可被治愈的优势群体，故发现、甄别优势群体或积极把非优势群体转化为优势群体，是专科医生的重要任务之一。
近年的研究发现，以下新指标有助于筛选符合临床治愈条件的优势人群：HBV基因型A或B型、低HBV DNA载量、低HBsAg水平，提示患者机体可能存在有很高的免疫激活，接受PEG-IFN更容易实现免疫控制。但能够满足上述条件者亦凤毛麟角。不少研究认为，依据NAs治疗过程中自身的某些生物学指标变化，对预测抗HBV疗效、适时调整治疗策略有助，如基线HBsAg水平、第12周和24周HBsAg水平及其较基线下降的幅度、HBV DNA载量、抗-HBs滴度、ALT水平等。
另有报道发现，低HBsAg水平与血清HBV RNA和乙肝核心抗原相关性抗原（HBcrAg）值相结合可更有效地筛选出优势人群；中表面蛋白（HBsAg的组成部分）的水平也有助于预测HBsAg清除；国外的研究表明，基线和12周时NKp46 bright NK细胞比例与CHB患者48周HBsAg清除率显著相关；另一项前瞻性队列研究结果显示，基线HBV DNA载量较低、CD86 +pDC% 较高的患者在PEG-IFN治疗后更有获得临床治愈可能；对参加“珠峰项目”者的外周血单核细胞中的B细胞亚群分析发现，在接受PEG-IFN治疗后，患者的B细胞亚群发生了重组，并与HBsAg清除相关。
此外，sCD163也被证明可作为HBsAg清除的预测因子。一项研究结果显示，在HBeAg阴性慢乙肝患者中，基线HBsAg水平结合单核细胞髓系来源抑制性细胞（mMDSCs）比例可以更有效地预测HBsAg清除。
目前发现，NAs经治者约40%可能成为能够被临床治愈的优势群体，对占CHB大多数的另60%的非优势人群，持续通过口服NAs抑制HBV复制，充分减少和耗竭HBV cccDNA后，再续以联合或序贯PEG-IFN进行免疫调节，让增强的宿主免疫清除扫尾，亦可最终获得临床治愈。
现有的研究报道认为，以下非优势群体亦可能实现功能性治愈：
①非活动性HBsAg携带者（IHCs）：据我国已开展的10余项IHCs临床治愈相关研究发现，IHCs基于PEG-IFN治疗后的临床治愈率可达40%以上，对基线HBsAg水平＜20 IU/mL的IHCs，甚至可达80%以上。目前IHCs人群的临床治愈研究（星光计划）和PEG-IFN治疗IHCs的真实世界研究——容愈（E-CURE）项目，正在全国范围内开展。
②“不确定期”感染者：又称为“灰区”患者，2022年版指南提出，“不确定期”并不是指其处于一个独立的期，而是难以被明确分期。主要包括不能明确区分HBeAg阳性慢性HBV感染者与HBeAg阳性CHB患者，以及不能明确区分HBeAg阴性HBV感染者与HBeAg阴性CHB者。由于他们疾病进展风险相对较高，可能亦需抗HBV治疗，“不确定期”患者接受治疗后确能减少远期不良事件的发生。已有研究报道，“不确定期”患者接受干扰素治疗可显著降低HCC的发病率，另一项国际多中心多种族回顾性研究表明，“不确定期”患者接受含干扰素方案的治疗后可降低70%的肝癌发生风险。我国首个针对“不确定期”者发起的HBeAg阴性不确定期CHB观察研究项目（领航项目）正在探索中。
③国内有研究表明，低病毒血症（LLV）的HBeAg阴性CHB，经NAs+PEG-IFN联合治疗48周，HBsAg清除率为30.9%。目前开展的“未名”项目，将为LLV者的治疗方案优化提供新的科学依据。
总之，综上可见，所谓适宜功能性治愈的优势群体，只是相对而言，虽然具备优势群体条件者实现临床治愈的概率较高，但能够天然满足上述条件者并不多见。越来越多的研究证实，即便一时为非优势群体，亦不需要自暴自弃，坚持NAs的基本用药，静候期间亦可能在不经意间发生转化，而且非优势群体的成功治愈经验表明，积极用药尝试者，自己就可能是“下一个”被天上掉下来的馅饼砸中的那个幸运儿。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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