编者按：乙型肝炎病毒（HBV）需借助人体肝细胞机制实现感染与增殖。近日，一项发表于Journal of Hepatology的研究通过大规模基因筛选，发现了可促进或抑制HBV的人类蛋白，鉴定出两种助力HBV复制的关键蛋白（NCOA5和CHD4）以及一种抑制HBV的蛋白（NRAS），并在人肝细胞及小鼠模型中验证了上述发现。明确这些蛋白调控HBV的作用机制（包括调控病毒转录、修饰病毒DNA或影响细胞增殖），可为研发针对这一严重肝脏感染的更优治疗方案提供潜在新靶点。

（文章图形摘要）

主要研究内容

HBV广泛利用宿主细胞机制完成有效感染。本研究旨在通过功能基因组学方法，全面鉴定并验证对HBV感染至关重要的宿主因子。

在HepG2-NTCP细胞中开展全基因组siRNA筛选，以细胞内HBV核心抗原及e抗原的高通量AlphaLisa检测结果作为检测指标。对筛选出的基因进行严格的多层面验证：在肝癌细胞系或原代人肝细胞（PHHs）中，通过基因敲低、过表达及敲除实验评估其对病毒感染/复制的影响；分析21例HBV相关肝细胞癌（HCC）患者肿瘤/非肿瘤组织中的基因表达水平；利用靶标基因调控的腺相关病毒-乙型肝炎病毒（AAV-HBV）小鼠模型开展体内验证。

验证实验证实，核受体辅激活因子5（NCOA5）和染色质域解旋酶DNA结合蛋白4（CHD4）是关键的促病毒宿主因子，敲低二者可显著抑制HBV复制。与之相反，神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）被鉴定为抗病毒因子。机制研究表明，NCOA5可能通过雌激素受体-肝细胞核因子4α（HNF4α）信号轴发挥作用，而CHD4可调控共价闭合环状DNA（cccDNA）的组蛋白修饰。NRAS敲低可通过上调HNF4A表达并诱导细胞周期停滞，从而增强HBV转录；这一机制或可解释在RAS通路常发生过度激活的HBV相关肝细胞癌组织中，HBV复制受到抑制的现象。

结论

本研究证实NCOA5和CHD4是调控HBV复制的关键促病毒辅因子，NRAS为强效抗病毒因子。研究结果揭示了HBV对宿主的高度依赖性，阐明了相关特异性分子机制（涉及HNF4A、cccDNA表观遗传调控及细胞周期），并鉴定出可用于HBV感染潜在治疗策略的宿主靶标。

参考文献：Cheng X, Xia Y, Li C, et al. A genome-wide siRNA screen identifies previously unknown proviral and antiviral host factors in HBV infection. J Hepatol. Published online November 26, 2025. doi:10.1016/j.jhep.2025.11.017

（来源：《国际肝病》编辑部）

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