国际肝病 发表时间：2026/4/23 2:30:06 浏览量：1102
编者按
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是肝硬化和肝细胞癌的主要病因之一，全球药物研发正处于关键转折期。近期，中山大学公共卫生学院张欣榕副教授和香港中文大学黄炜燊教授在Med杂志发表题为“MASH与肝纤维化：值得关注的临床试验”（MASH and liver fibrosis:Clinical trials to watch）的临床试验动态综述，系统梳理了MASH领域的药物开发现状，涵盖已获批疗法、多靶点肠促胰岛素、FGF21类似物、PPAR激动剂及基因疗法等新兴治疗策略，为临床和研发人员提供重要参考。
引言
MASH是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的活动性形式，驱动肝脏纤维化进展，现已成为西方国家肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。得益于基础科学家、临床研究人员与产业界多年的合作，瑞美替罗（Resmetirom）和司美格鲁肽已成为美国首批获得加速批准用于治疗MASH的两款药物。
目前，美国FDA和欧洲药品管理局考虑对非肝硬化MASH给予加速批准，前提是药物能显示对MASH组织学缓解（不加重纤维化）或肝脏纤维化改善（不加重MASH）的疗效。然而，监管机构要求进一步的试验数据，以证明药物在预防主要不良肝脏结局方面的有益效果，包括进展至肝硬化、终末期肝病模型评分升高、肝功能失代偿、肝移植和死亡。
尽管这两款药物已获批，但仍有重大挑战。在关键试验中，许多患者未达到组织学应答，且耐受性问题（尤其是司美格鲁肽）导致治疗中断。此外，目前尚无针对MASH肝硬化的获批疗法。因此，探索新的治疗选择至关重要。
表1. 值得关注的MASH临床试验
当前已获批疗法
瑞美替罗是一种口服、肝脏靶向的甲状腺激素受体β选择性激动剂，已获批用于治疗伴肝纤维化的MASH。在III期MAESTRO-NASH试验中，活检确诊为MASH且纤维化分期为F1B、F2或F3的成人患者按1:1:1随机分配至瑞美替罗 80 mg、100 mg或安慰剂组，每日一次。第52周时，80 mg和100 mg组中达到MASH缓解且不伴纤维化恶化的患者比例分别为25.9%和29.9%，安慰剂组为9.7%；纤维化改善≥1期且不伴MASH恶化的比例分别为24.2%和25.9%，安慰剂组为14.2%。
司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，近期获FDA批准用于治疗MASH。在为期72周的III期ESSENCE试验中，活检确诊为MASH且纤维化分期2-3期的患者随机接受每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂。
这两款获批药物正在进行的临床试验的临床结局数据预计将在未来几年公布。一项III期试验（MAESTRO-NASH-OUTCOMES）正在进行，旨在评估瑞美替罗在代偿良好的MASH肝硬化患者中的疗效。参与者按3:1随机分配接受瑞美替罗 80 mg或匹配安慰剂每日一次，持续36个月，主要终点为主要不良肝脏结局。
多靶点肠促胰岛素
继GLP-1受体激动剂的成功之后，该领域正转向多靶点肠促胰岛素，包括同时激动葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素和胰淀素。替尔泊肽是一种GLP-1/GIP双受体激动剂，每周剂量10 mg。在52周的II期研究中，56%的患者达到MASH缓解且不伴纤维化恶化，51%的患者达到纤维化改善且不伴MASH恶化，而安慰剂组分别为10%和30%。此外，在独立试验中，替尔泊肽在降低体重和糖化血红蛋白方面均优于司美格鲁肽。数个GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂（如survodutide、pemvidutide和cotadutide）也已报告了积极的II期结果。瑞他鲁肽是一种GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受体激动剂，在IIa期研究中，超过80%的患者通过磁共振成像质子密度脂肪分数评估达到肝脏脂肪分数正常化，同时伴有显著的体重下降。
该领域的一个重要进展是FDA对在临床试验中更广泛使用无创检测持开放态度，逐步摆脱对肝活检的传统依赖。FDA已收到将振动控制瞬时弹性成像和磁共振弹性成像测得的肝脏硬度值认定为“合理可能替代终点”的意向书。礼来公司已启动SYNERGY-Outcomes研究，这是首个完全使用无创检测进行患者入组的替尔泊肽和瑞他鲁肽的III期项目。该创新研究设计采用振动控制瞬时弹性成像和增强肝纤维化检测，根据既定临界值识别MASH伴F2-F3纤维化（非肝硬化）患者。研究监测主要不良肝脏结局，并进行系列无创检测。若检测结果提示进展至肝硬化，则触发肝活检。活检确诊的肝硬化病例将被计入主要不良肝脏结局。该研究结果将对未来的临床试验设计产生重大影响。
FGF21类似物
成纤维细胞生长因子21是一种关键的代谢分子，对多种器官具有广泛作用。它通过激活成纤维细胞生长因子受体1c、2c和3c以及辅受体β-klotho发挥作用。FGF21增强胰腺β细胞功能，同时抑制肝脏中的从头脂肪合成、氧化应激和炎症，并促进脂肪酸氧化。
3种FGF21类似物，包括艾夫鲁西费明（efruxifermin）、pegozafermin和efimospherin alfa，在II期研究中显示出强大的抗纤维化作用。值得注意的是，在96周按方案分析人群中，接受efruxifermin 50 mg每周一次治疗的患者有75%达到纤维化改善且不伴MASH恶化，而安慰剂组为24%。在另一项II期研究中，efruxifermin 50 mg在96周时使29%的患者肝硬化逆转，而安慰剂组为11%，使其成为首个显示代偿性MASH肝硬化逆转的药物。目前，efruxifermin和pegozafermin正处于III期研发阶段并积极招募参与者。Efimospherin alfa可提供每月注射一次的选择，III期项目正在规划中。
PPAR激动剂
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是在多种器官中调节糖脂代谢的核受体，分为PPARα、PPARβ和PPARγ三种亚型。数种PPAR激动剂已在临床用于治疗2型糖尿病、高甘油三酯血症和原发性胆汁性胆管炎。吡格列酮是一种PPARγ激动剂，获批用于治疗2型糖尿病，基于小型组织学研究显示其可改善或缓解MASH，一些临床医生已将其超说明书用于治疗MASH。
Lanifibranor是一种泛PPAR激动剂，在II期NATIVE研究中进行测试。第24周时，lanifibranor 1200 mg组、800 mg组和安慰剂组中达到脂肪变性-活动度-纤维化评分系统中活动度评分改善2分且不伴纤维化恶化的主要终点的患者比例分别为55%、48%和33%；三组中观察到纤维化改善且不伴MASH恶化的比例分别为48%、34%和29%。III期NATIV3研究的中期组织学结果预计于2026年公布，可能使另一款药物获得MASH的加速批准。
与肠促胰岛素和FGF21类似物不同，lanifibranor和其他泛PPAR激动剂为口服给药，且耐受性普遍良好。然而，借鉴吡格列酮的经验，体重增加、水肿和骨丢失等潜在问题需要在III期研究中加以关注。
基因疗法
奥贝胆酸的最终结果
尽管奥贝胆酸（一种法尼醇X受体激动剂）因副作用（特别是瘙痒）和致动脉粥样硬化性血脂异常而不再被开发用于MASH，但其在II期和III期研究中确实显示出抗纤维化作用。在III期REGENERATE研究提前终止前，超过2000名参与者提供了48个月或末次随访时组织学变化和主要不良肝脏结局的数据。由于既往阴性III期试验均在更早阶段终止，该研究的最终报告将提供III期试验中主要不良肝脏结局事件发生率的重要数据。这些信息将有助于指导未来临床试验的设计，包括样本量估算、通过纤维化分期或无创检测进行人群富集以提高事件发生率的有效性，以及治疗期间无创检测的诊断和预后性能。
结论
近期积极的II期和III期试验正开始塑造MASH的治疗格局。基于MASH的病理生理学机制，目前已有多种治疗策略正在临床研发中。图1展示了MASH的发病机制及关键药物靶点，包括游离脂肪酸驱动、胰岛素抵抗、脂毒性、炎症反应和纤维化形成等通路，并标注了当前主要药物（如THR-β激动剂、GLP-1受体激动剂、GIP/胰高血糖素共激动剂、FGF21类似物、PPAR激动剂等）的作用位点。
图1. MASH病理生理学与关键药物靶点
鉴于其已确立的心血管代谢获益，肠促胰岛素疗法很可能成为大多数高危MASH患者的基石治疗。而对于进展期肝病患者，具有更强抗纤维化作用的药物（如FGF21类似物）将特别有价值。部分患者可能偏好口服治疗，且可能对注射剂型存在耐受性问题，这些患者将从甲状腺激素受体β激动剂和其他正在开发的疗法中获益。基因疗法的作用仍在定义中。由于需要进行基因检测且仅携带特定基因型的患者符合治疗条件，基因疗法只有在与现有药物相比显示出更优的疗效和耐受性时才有吸引力。然而，该领域正在快速发展。遗传和基因组信息可能变得更加普及，结合人工智能的快速进步，MASH的精准医疗有望在可预见的未来成为现实。
参考文献
1.Xinrong Zhang and Vincent Wai-Sun Wong. MASH and liver fibrosis: Clinical trials to watch. Med. 2026 Apr 10;7(4):101069. doi: 10.1016/j.medj.2026.101069.
（来源：《国际肝病》编辑部）
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
