编者按：在AASLD 2025大会上，河北医科大学第三医院南月敏教授团队展示了两项重要研究成果。在肝细胞癌研究领域，团队首次揭示肿瘤相关巨噬细胞中PAK1/mTORC1/TFEB信号轴通过驱动M2型极化促进肿瘤进展的新机制，为改善免疫抑制微环境提供了潜在治疗靶点；在药物性肝损伤评估方面，团队创新性开发了基于AST、CHE和RDW三项常规指标的ACR评分模型，为临床提供了一种精准、便捷的无创评估工具。这两项研究分别从基础机制探索和临床工具创新两个维度推动了肝病诊疗的发展，展现了从实验室到临床应用的完整转化医学研究链条。

研究一：靶向肿瘤相关巨噬细胞中PAK1可增强肝细胞癌免疫治疗效果

研究背景

肿瘤微环境（TME）是肿瘤免疫治疗耐药的重要介质。因免疫抑制性微环境的存在，肝细胞癌（HCC）对免疫治疗应答不佳，其与PAK1 (p21-activated kinase 1)密切相关。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME的重要组成部分，PAK1在TAMs中高表达，通过调控PAK1，改善免疫抑制性微环境，将对肝细胞癌免疫治疗效果的改善具有重要意义。

研究方法

本研究通过构建“临床样本-基因编辑动物模型-细胞模型”三位一体研究平台，在RAW264.7细胞、癌基因诱导的基因敲除小鼠HCC模型及人HCC样本中研究PAK1/mTORC1/TFEB通路在HCC进展中的作用，并进一步探索PAK1促进HCC免疫微环境中TAMs M2极化的分子机制。

研究结果

PAK1在HCC中特异性高表达，且与患者不良临床结局相关。机制上，PAK1通过激活mTORC1/TFEB通路驱动巨噬细胞M2极化。体外实验表明，靶向PAK1可显著逆转M2型极化以抑制肿瘤发展，且安全性良好。该干预重塑了肿瘤免疫微环境，降低巨噬细胞IL-10和TGF-β表达，同时促进TFEB的表达与核定位。

研究结论

PAK1/mTORC1/TFEB通路在HCC中起关键作用，靶向PAK1可作为增强HCC患者免疫治疗效果的潜在策略。

研究者说

该研究采用人HCC组织、RAW264.7巨噬细胞、杂交巨噬细胞特异性PAK1敲除小鼠（macPAK1-/-）构建HCC模型，通过细胞生物学和蛋白质及其磷酸化修饰组学技术，从分子、亚细胞、细胞、器官等不同层面上，研究PAK1及其下游mTORC1信号和TFEB磷酸化修饰在促进巨噬细胞向M2型极化的作用，为治疗HCC提供新的干预靶点。

TAMs是肿瘤微环境的重要组成部分，可极化为M1和M2表型。HCC组织中的TAMs通常被肿瘤细胞诱导向M2表型分化，以促进免疫抑制微环境的形成。研究中发现PAK1在人类HCC组织TAMs中的表达升高，且与较差的预后相关。构建macPAK1-/-小鼠HCC模型，巨噬细胞特异性PAK1敲除小鼠，肿瘤大小和数量明显减少，生存期延长；体外实验，通过腺病毒感染巨噬细胞过表达PAK1或磷酸化位点突变体PAK1发现，过表达野生型PAK1可显著促进巨噬细胞M2型极化，而突变体PAK1过表达并未导致巨噬细胞M2极化的发生。通过抑制PAK1表达，减少了mTORC1激活和TFEB磷酸化，促进巨噬细胞向M1型极化，最终减缓了HCC的形成和进展。

该研究首次提出“巨噬细胞PAK1/mTORC1/TFEB信号轴驱动HCC进展”的创新理论。突破传统HCC研究局限于肝细胞异常的范式，聚焦肿瘤相关巨噬细胞的代谢-免疫交互作用，揭示了重塑免疫微环境促进肿瘤发生的新机制，阐明了PAK1/mTORC1/TFEB级联反应调控HCC肿瘤微环境的分子路径，为代谢-免疫交叉调控提供新视角。

研究二：ACR评分：一种评估药物性肝损伤严重程度的新型预测模型

（大会壁报编号：4367）

研究背景

药物性肝损伤（Drug induced liver injury, DILI）是由药物或其代谢产物引发的肝损伤，是临床常见的肝损伤病因之一，严重者甚至可导致急性肝衰竭甚至死亡。由于肝活检接受度低，DILI在鉴别诊断、严重程度及预后评估预测、临床管理等方面均面临挑战。

研究方法

采用回顾性研究分析方法纳入2021年6月至2024年10月于河北医科大学第三医院确诊的125例DILI患者作为训练集。根据2023年DILI诊疗指南严重程度评估标准，其中39例为轻度（1级），86例为中重度（≥2级）。 此外，收集了2024年11月至2025年5月期间同院确诊的另外45例DILI患者临床数据作为验证集。采用SPSS 27.0.1进行数据分析并绘制ROC曲线，校准曲线、DCA曲线及列线图通过CNSknowall平台（https://cnsknowall.com）绘制。

研究结果

在训练集中，两组患者基本资料如表1所示。通过单因素logistic回归分析筛选出P值＜0.1的实验室指标，确定ALB、ALT、AST、ALP、CHE、RDW及INR是影响DILI严重程度评估的因素。多因素logistic回归分析显示AST、CHE和RDW是病情严重程度的独立预测因子。建立预测模型ACR=0.004AST+0.715RDW-0.3CHE-8.779。其曲线下面积（AUC）值分别为0.882、0.822、0.754和0.722（图1）。

表1. 训练集轻度组与中重度组基线特征

图1. 训练集中ACR、AST、1/CHE、RDW的ROC曲线

ACR模型相应的AUC与任意单一指标间均存在显著差异（P=0.045，P＜0.001，P＜0.001）。其灵敏度分别为0.895、0.930、0.895和0.465，特异度分别为0.744、0.590、0.513和0.897。校准曲线显示ACR具有良好的预测价值，预测曲线与理想曲线高度吻合（平均绝对误差=0.015）。决策曲线分析（DCA）显示阈值概率范围为11%至95%，其净获益高于两种极端情况，表明具有较高临床价值。列线图将ACR模型可视化（图2）。训练集与验证集在严重程度及基线特征方面不存在显著性差异。在验证集中，AUC为0.859（95%CI：0.739-0.980）。校准曲线显示预测曲线接近于理想曲线（平均绝对误差=0.062）。DCA显示阈值概率范围为7%至88%。

图2. ACR模型列线图

研究结论

ACR评分模型预测性能显著优于AST、CHE和RDW指标，有望成为评估药物性肝损伤严重程度的新型预测模型。然而，未来仍需在更大规模、多中心研究中进行验证。

研究者说

本研究报告了一种基于AST、CHE和RDW三项血液指标的新型预测模型ACR评分，用于评估药物性肝损伤（DILI）的严重程度。该研究直面DILI临床管理中无创诊断与预后评估工具匮乏的核心挑战，其探索具有重要的理论与实践价值。

首先指标组合具有创新性与临床实用性。研究将传统肝损伤标志物（AST）、肝脏合成功能标志物（CHE）与系统性炎症/营养状态标志物（RDW）相结合，这表明DILI的严重程度并非仅由肝细胞坏死程度决定，而是与肝脏的储备功能及全身性病理生理反应密切相关，为理解DILI的发病机制提供了新的视角。ACR评分所依托的指标均为临床常规检测项目，成本低廉、获取便捷，该模型有潜力成为一种高效评估工具，能够辅助临床医生快速、客观地识别出有高风险进展为重症的DILI患者。

其次该模型在方法学上展现了良好的综合性能与稳健性。研究不仅展示了在训练集中高达0.882的优异区分度（AUC），更关键的是在独立验证集中保持了0.859的AUC。校准曲线和决策曲线分析（DCA）进一步证实，该模型预测概率与实际情况高度吻合，且在很宽的阈值范围内都能为临床决策带来净获益，超越了单一指标的诊断价值。

尽管前景可观，但本研究也存在一定局限性。这是一项回顾性、单中心研究，易受数据完整性和选择偏倚的影响。其次，样本量相对有限，尤其是验证集仅45例患者，这在统计上效力较弱，可能导致模型性能的估计不够精确。此外，缺乏病理组织学支持证据，如若在病理学方面得到验证，则可进一步建立风险分层，指导临床肝活检。

此项研究为未来工作奠定了坚实的基础。未来研究应致力于模型的优化与拓展。例如，探索是否可联合其他新型生物标志物（如microRNA、细胞角蛋白-18片段等）以进一步提升性能，或开发将ACR评分与临床特征（如年龄、症状）整合的更为复杂的模型。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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