近年来，随着对肝细胞癌（HCC）组织结构及免疫微环境认知的不断深入，免疫治疗逐渐成为HCC治疗的研究热点。免疫检查点抑制剂（ICI）和过继性细胞治疗（ACT）等免疫治疗手段的出现，为HCC的治疗带来了新的希望。过继性免疫治疗是一种有前景的治疗策略，通过向患者体内输注体外激活和扩增的自体或异体免疫效应细胞，用于治疗感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。

细胞免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗模式被广泛应用，并在临床中取得了积极的成果。鉴于CAR-T细胞治疗在实体瘤中的进展以及CAR-NK细胞的潜力，研究人员当前对开发用于实体瘤治疗的CAR巨噬细胞（CAR-M）表现出浓厚兴趣。CAR-M细胞的主要来源包括外周血单个核细胞（PBMC）、诱导性多能干细胞（iPSC）以及人单核白血病细胞系（THP-1）。目前，CAR-M已在多种癌症治疗中得到尝试。

肝脏是一个高度血管化的器官，富含先天性免疫细胞，尤其是巨噬细胞。这些巨噬细胞包括单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs）和组织常驻巨噬细胞（TRMs），在介导吞噬作用和发挥细胞毒性以抑制肿瘤在肝内扩散中起着关键作用。因此，靶向巨噬细胞的细胞治疗在HCC治疗中具有广阔的发展前景。然而，巨噬细胞治疗仍面临一些限制，其中一个重要问题是细胞数量不足。由于巨噬细胞增殖能力较弱，患者可获得的细胞数量有限，可能会影响治疗效果。另一个问题是其吞噬功能有限，如何增强巨噬细胞的吞噬能力仍是一个亟待解决的关键挑战。

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2025年6月，北京大学三〇二临床医学院（中国人民解放军总医院第五医学中心）李爽博士为第一作者，陆荫英教授为通信作者在Gut发表研究。该研究通过对患者样本中进行免疫荧光染色，构建多种肝癌小鼠模型，包括自发性、原位及皮下移植模型，并在野生型小鼠、Nlrp6缺失小鼠以及细胞特异性Nlrp6敲除小鼠中开展了RNA测序、流式细胞术和免疫组织化学分析。

研究团队采用颗粒或肿瘤细胞评估巨噬细胞的吞噬功能。通过多组学分析、免疫共沉淀质谱、蛋白免疫印迹（Western blot）及共免疫沉淀实验，研究了NLRP6的PYD结构域与E-Syt1的SMP结构域之间的相互作用。研究发现NLRP6通过其PYD结构域与E-Syt1的SMP结构域的相互作用，抑制巨噬细胞的浸润和吞噬功能，从而促进肝细胞癌（HCC）的进展。将Nlrp6缺失型巨噬细胞进行过继转移是一种有前景的治疗策略，有望有效抑制HCC的生长。

综上所述，本研究旨在揭示NLRP6通过与E-Syt1的相互作用，抑制巨噬细胞浸润及吞噬活性，从而促进HCC进展的作用机制。其具体作用位点为NLRP6的PYD结构域与E-Syt1的SMP结构域。在治疗方面NLRP6缺失型（Nlrp6-/-）巨噬细胞进行过继转移显著抑制了体内肿瘤生长，为靶向巨噬细胞开发新型HCC免疫治疗策略提供了新的方向。

参考文献：Li S, Fu Y, Jia X, et al. NLRP6 deficiency enhances macrophage-mediated phagocytosis via E-Syt1 to inhibit hepatocellular carcinoma progression. Gut. Published online June 5, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2024-334448

（来源：《国际肝病》编辑部）

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