编者按

2026年11月5日-9日，全球肝病领域极具影响力的国际学术盛会——美国肝病研究学会年会（AASLD 2026）在丹佛隆重举行。会上，南京市第二医院杨永峰教授团队两项研究入选壁报交流，分别从宿主免疫状态与肠道菌群代谢两端切入失代偿期肝硬化。

研究一
基于潜在因子分析构建免疫–代谢维度对肝硬化急性失代偿患者慢加急性肝衰竭（ACLF）及死亡的预测价值（大会摘要号：2040）
Three Data-Driven Immunological Dimensions Improve ACLF Prediction Beyond MELD in Acutely Decompensated Cirrhosis: An Ambispective Cohort Study
共同第一作者：李瑞祺、任浩；通讯作者：杨永峰、诸葛宇征

失代偿期肝硬化患者入院时的临床表现相近，转归却可能天差地别：有人平稳出院，有人在数周内进展为慢加急性肝衰竭（ACLF），短期病死率超过30%。MELD、CLIF-C AD等评分长于刻画器官损伤与临床严重程度，却难以反映推动ACLF的免疫与代谢紊乱。

团队为此设计了一项双向队列研究：前瞻性发现队列485例（2024年1月—2025年9月），同中心历史评价队列623例（2019年12月—2023年12月）。研究者从11项入院常规及近常规检测指标出发，以探索性与验证性因子分析归纳出三个免疫–代谢维度——高炎症（CRP、ANC、IL-6、IL-8）、免疫麻痹（IL-10、C3、C4、IgM）与防御储备耗竭（HDL-C、ApoA-I、白蛋白），再用高斯混合模型划分出P1—P3三种免疫代谢表型。

三个维度均与90天ACLF及死亡独立相关，以免疫麻痹的关联最强（历史评价队列中每升高1个标准差，sHR 1.92，95%CI 1.56–2.35）。P3“耗竭型”仅占约5%，90天ACLF累积发生率却高达56.0%（发现队列）与66.7%（历史评价队列）。将维度评分叠加到MELD后，90天ACLF的AUC由0.711提升至0.793（ΔAUC 0.082，P<0.001），死亡预测AUC由0.754升至0.824；在南京鼓楼医院的外部验证中，仅保留CRP、ANC、C3、HDL-C、白蛋白5项指标联合MELD，AUC仍达0.814。

该研究把难以直观测量的免疫状态，转化为入院即可计算的三个连续评分，为ACLF早期风险分层增添了传统评分之外的生物学维度，也为免疫调节治疗与强化感染监测的前瞻性研究提供了分层依据。

研究二
肠道菌群来源的D-2-羟基戊二酸驱动肝硬化Kupffer细胞丢失与促炎巨噬细胞替代（大会摘要号：1098）
Microbiota-derived D-2-hydroxyglutarate drives Kupffer cells loss and pro-inflammatory macrophage replacement in cirrhosis
共同第一作者：王曦旋、郭珺、范璟；通讯作者：杨永峰、梁子豪

肠道菌群紊乱是肝硬化进展的重要推手，但究竟哪种微生物代谢物在起作用、又如何损伤肝脏免疫功能，长期没有答案。团队将目光投向D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）。在295例训练队列与97例验证队列中，失代偿期肝硬化患者粪便及外周血D-2-HG显著升高，与炎症水平相关，并对24个月内急性失代偿、ACLF及死亡具有预测价值。门静脉D-2-HG浓度高于外周血，提示其肠道来源；整合宏基因组分析、细菌培养与同位素示踪，研究者锁定具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）可经serA相关途径、以谷氨酰胺/谷氨酸为底物合成D-2-HG。将高D-2-HG患者的粪菌移植给肝硬化小鼠，或直接定植具核梭杆菌，均可造成多部位D-2-HG蓄积，加重肝脏炎症并削弱细菌清除能力。

机制上，D-2-HG对两类肝脏巨噬细胞的作用截然相反。在驻留的Kupffer细胞中，它抑制Kdm4b介导的组蛋白去甲基化，使Stat1启动子区H3K9me3修饰增加、Stat1表达下调，既上调Bnip3l、Bcl2l11等促凋亡分子，又下调Gbp5、Ifit1等抗微生物效应分子，造成Kupffer细胞减少与抗菌功能受损；在单核细胞来源的巨噬细胞中，D-2-HG在生理浓度范围内转化为α-酮戊二酸，促进FTO介导的RELA mRNA m6A去甲基化，增强NF-κB p65表达，推动促炎极化。这种“细胞类型依赖”的双重效应，为肝硬化患者“炎症亢进与免疫低下并存”的临床悖论提供了机制解释。

干预实验进一步支持上述图景：Kupffer细胞特异性过表达Stat1可改善细菌清除并提高生存率，髓系细胞敲除Fto可减少促炎巨噬细胞浸润；利福昔明则能降低肠道具核梭杆菌丰度及粪便、血液与肝组织中的D-2-HG水平，减轻炎症并部分恢复细菌清除能力。

该研究勾勒出“肠道菌群—D-2-HG—巨噬细胞表观遗传”的肠肝通讯轴，为D-2-HG作为候选预后标志物，以及靶向菌群代谢、保护Kupffer细胞功能的干预策略提供了实验依据。

专家/团队简介

杨永峰教授长期深耕肝病临床与科研一线，在疑难肝病诊疗方面积累了丰富经验，是国内著名的疑难肝病专家和临床病理学家。他开创了临床—病理—影像融合的肝病诊治模式，带领团队展开临床和科研攻关，解决不明原因肝病患者诊治难题，为近万名“不明原因”患者找到了病因。近年来，团队以肝硬化与慢加急性肝衰竭的免疫代谢机制、肠肝轴与菌群代谢、MASLD/MASH纤维化为重要方向，工作涵盖队列建设、多组学与表观遗传机制、生物标志物筛选及转化策略，力图推进肝病精准诊疗。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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