编者按

当肝病学研究从“肝脏中心”走向“肠-肝-免疫”系统视角，微生物及其代谢物正成为连接病因与表型的关键变量。2026年11月5日至9日，全球肝病领域极具影响力的国际学术盛会——美国肝病研究学会年会（AASLD 2026）在美国丹佛隆重举行。会上，来自印度、中国及美国多中心团队的四项壁报研究，将肝肠轴领域的证据推进至更深层级：从酒精相关肝炎的激素耐药，到肝硬化中库普弗细胞的耗竭，再到慢乙肝纤维化逆转与HIV合并脂肪性肝病的微生物指纹——这些工作共同提示，肝病进展的关键驱动因素可能部分源于肠道微生物的代谢产物。上述研究基于多组学、队列随访与实验模型，呈现了肝肠轴领域的方法学进展与待验证假说，值得会前关注。

研究一
铜绿假单胞菌来源绿脓菌素与酒精相关肝炎激素耐药
1097 – A Pseudomonas-Derived Metabolite; Pyocyanin links alcohol-associated hepatic dysbiosis to PKCη-driven steroid resistance in severe alcohol related hepatitis

背景与方法

重症酒精相关肝炎（SAH）患者约60%对糖皮质激素短期应答，非应答的分子机制长期不明。印度肝脏与胆道科学研究所（ILBS）团队对19例SAH患者（激素应答者10例、非应答者9例）的肝脏组织行宏蛋白质组、磷酸化蛋白质组与代谢组整合分析，并在独立验证队列（免疫组化 n=20，RNA-seq n=32）及SAH患者外周血单核细胞（PBMC）、NIAAA小鼠模型、24周慢性酒精大鼠模型中进行了功能验证。

结果

非应答者肝脏中铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）肽段显著富集（>5倍变化），其代谢物绿脓菌素（pyocyanin）水平升高。磷酸化蛋白质组显示蛋白激酶C η型（PRKCH）、PRKAA1、MINK1活性上调（均>2倍），糖皮质激素受体NR3C1在Ser201/203位磷酸化增加，伴随热休克蛋白90（HSP90）与双特异性磷酸酶3（DUSP3）表达下调（均>2倍）。整合分析表明，PRKCH与铜绿假单胞菌、pyocyanin水平呈正相关（r²>0.7），与NR3C1表达呈负相关。功能实验中，酒精促进肝脏pyocyanin合成酶（PHZm、PHZs、shikimic acid，均>2倍）；PRKCH抑制剂staurosporine在SAH PBMC与NIAAA小鼠模型中恢复了HSP90、DUSP3、NR3C1的表达，增强泼尼松龙敏感性，并降低NF-κB/MAPK炎症信号。

结论

该研究报告了铜绿假单胞菌–pyocyanin–PRKCH–NR3C1轴在SAH激素非应答中的证据；PRKCH抑制在实验模型中恢复了糖皮质激素敏感性，但其临床转化价值尚需进一步验证。

（图表源自AASLD 2026大会）

研究二
D-2-羟基戊二酸驱动肝硬化中库普弗细胞丢失与M1巨噬细胞替代
1098 – Microbiota-derived D-2-hydroxyglutarate drives Kupffer cells loss and pro-inflammatory macrophage replacement in cirrhosis

背景与方法

南京鼓楼医院团队在295例前瞻性队列（健康对照、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化，验证队列 n=96）中检测粪便与血清D-2-羟基戊二酸（D-2-HG），随访24个月。通过粪菌移植、CCl₄诱导肝硬化小鼠、AAV8-Clec4f-Stat1过表达小鼠及髓系特异性FTO敲除小鼠，结合宏基因组、同位素示踪、蛋白质组与ChIP-qPCR探索机制。

结果

D-2-HG水平从健康对照到代偿期再到失代偿期逐步升高，且门脉水平高于外周，提示肠道来源。具核梭菌（Fusobacterium nucleatum）经serA基因利用谷氨酰胺合成D-2-HG。高浓度D-2-HG抑制Kdm4b介导的H3K9me3去甲基化，上调Stat1及促凋亡蛋白Bnip3l/Bcl2l11，驱动库普弗细胞（KC）凋亡；低浓度下，其衍生物α-酮戊二酸激活FTO介导的REL A mRNA m⁶A去甲基化，稳定NF-κB p65，促进单核来源M1巨噬细胞浸润。KC特异性Stat1过表达可改善细菌清除能力，利福昔明则降低F. nucleatum与D-2-HG水平。

结论

该研究在队列与实验模型中显示，D-2-HG经Stat1依赖机制参与KC丢失与M1替代，为肝硬化免疫微环境重塑提供了代谢层面的关联证据。

（图表源自AASLD 2026大会）

研究三
慢乙肝纤维化逆转中的肠道微生物特征与降糖药使用的相关性
1099 – Gut microbial signatures: potential biomarkers linking antidiabetic treatment to fibrosis regression in chronic hepatitis B

背景与方法

香港大学团队纳入125例接受核苷（酸）类似物治疗且病毒受抑（HBV DNA < 10 IU/mL ≥ 12个月）的慢性乙型肝炎（CHB）患者，基线肝硬度（LSM）≥7 kPa，按随访LSM变化分为稳定（n=70）、进展（n=19）、轻度逆转（n=23）与显著逆转（n=13）组。采用粪便全长16S rRNA测序（PacBio），通过dbRDA、LEfSe与相关性分析探索微生物特征。

结果

dbRDA显示显著逆转组与稳定/进展组存在部分分离。β-多样性与2型糖尿病（R²=0.39，P=0.001）及二甲双胍使用（R²=0.32，P=0.001）显著相关。LEfSe分析提示，进展组富集多形拟杆菌（Bacteroides vulgatus），显著逆转组富集解纤维素拟杆菌（Bacteroides cellulosilyticus）、清晰拟杆菌（Bacteroides clarus）及粪肠球菌（Enterococcus faecalis）（LDA>3）。相关性分析显示，粪肠球菌与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA，r=0.37，P<0.001）和胰岛素（r=0.37，P<0.001）正相关；解纤维素拟杆菌与噻唑烷二酮类（r=0.31，P<0.05）正相关；清晰拟杆菌与GLP-1RA（r=0.33，P<0.01）正相关。多形拟杆菌在降糖药使用者中富集，但未通过多重检验校正（q=0.96）。

结论

该研究报告了CHB纤维化逆转与特定肠道菌属的相关性，部分菌属丰度与降糖药使用有关；但相关关系不等同于因果，需干预研究确认。

（图表源自AASLD 2026大会）

研究四
HIV合并脂肪性肝病进展期纤维化的肠道宏基因组特征
1100 – Novel gut microbiome metagenomic signature of steatotic liver disease among people with HIV

背景与方法

HIV NASH CRN多中心研究纳入90例病毒抑制的HIV感染者（PWH），按受控衰减参数（CAP）与肝硬度（LSM）分为SLD-进展期纤维化（n=12）、SLD-非进展期纤维化（n=43）与对照（n=35），行粪便shotgun宏基因组测序，并以86例非HIV的SLD活检队列作比较。

结果

DESeq2分析显示，肠杆菌目（Enterobacterales）与毛螺菌目（Lachnospirales）在SLD及纤维化加重时富集；二者均与CAP相关，Lachnospirales还与LSM相关。与非HIV队列比较，肠杆菌目在两组均与进展期纤维化相关，而Lachnospirales为HIV人群特有关联。进一步分析显示，比克替拉韦（bictegravir）使用者的Lachnospirales与Enterobacterales相对耗减。

结论

该研究在HIV合并SLD人群中识别出与进展期纤维化相关的宏基因组特征，其中部分分类群在HIV阳性与阴性人群中存在差异；ART药物与菌群组成的关联需独立队列确认。

（图表源自AASLD 2026大会）

小 结

上述四项研究基于已公布的队列或实验数据，报告了肠道微生物或其代谢物与肝病表型之间的关联及部分机制探索，为肝肠轴领域的后续研究提供了可追踪的线索。从方法学看，多组学整合、组织特异性模型与独立验证队列的使用提升了证据的层级；但从临床转化角度，相关性结果尚不足以直接推导治疗推荐，机制发现仍需在更大样本与干预研究中重复。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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