编者按：2025年11月11日，第76届美国肝病研究学会（AASLD）年会在华盛顿圆满落幕。作为全球肝病领域的学术标杆盛会，本次会议吸引了80多个国家和地区的8千余名专家学者，聚焦肝病诊疗前沿突破。原发性胆汁性胆管炎（PBC）、乙型肝炎病毒（HBV）以及丙型肝炎病毒（HCV）领域有众多科学前沿数据和研究成果发布。为此，我们精选了三篇PBC领域的前沿数据，以及两篇来自中国学者的HBV和HCV研究成果，进行深入解读。

PBC领域

Seladelpar在PBC患者中的最新研究数据

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，目前尚无治愈方法。临床上，熊去氧胆酸（UDCA）为PBC患者的一线治疗药物，但有高达30%-40%的患者对UDCA治疗应答不佳[1]，需启动二线治疗。

在PBC二线新药疗法中，Seladelpar作为同类首个选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ (PPARδ) 激动剂，备受关注。目前Seladelpar已获得美国FDA、英国药品和卫生产品管理局（MHRA）、欧洲药品管理局（EMA）的有条件批准上市[2-4]，并于近期通过北京临床急需临时进口政策，正式获批进入北京天竺罕见病药品保障先行区[5]。

在不久前落下帷幕的第76届美国肝病研究学会年会（AASLD 2025）上，就发布了多项有关Seladelpar的最新试验数据。我们挑选了其中3篇摘要进行解读，分别包括PBC患者接受或转换为Seladelpar治疗的真实世界数据；Seladelpar在稳定或改善肝脏硬度值（LSM）方面的应用；以及Seladelpar改善PBC患者瘙痒症状的长期数据。

研究一、PBC患者接受或转换为Seladelpar治疗的真实世界数据（Poster 5037）

奥贝胆酸（OCA）是PBC患者的二线治疗药物，但因临床获益不大于风险已于2024年在欧洲撤市，2025年在美国撤市[6]，这导致大量接受OCA治疗的患者需紧急更换其他有效治疗药物。本研究评估了在真实世界中，PBC患者首次接受或经OCA治疗后转换为Seladelpar治疗的疗效和安全性。

研究于2023年8月至2025年6月期间，从Health Verity理赔数据库中纳入了396例从OCA转换为Seladelpar（OCA转换治疗组，n=130）或首次将Seladelpar作为二线治疗（2L-Seladelpar组，n=266）的PBC患者。所有患者在研究期间至少接受了30天以上的Seladelpar治疗，其中OCA转换治疗组的患者在接受Seladelpar治疗前3个月仅接受过OCA治疗，未使用过其他二线药物；2L-Seladelpar组患者在接受Seladelpar治疗前3个月未使用过其他二线治疗药物，治疗方式为与UDCA联合治疗或Seladelpar单药治疗。研究主要评估了Seladelpar治疗前90天（生化指标基线）与治疗后生化指标的改善情况（生化指标主要包括：碱性磷酸酶ALP、γ-谷氨酰转肽酶GGT、谷丙转氨酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST）。

表1. 患者基线临床特征

OCA转换治疗组中，从OCA转换到Seladelpar治疗的平均间隔时间只有8天，大多数接受OCA治疗的患者为零间隔切换到Seladelpar治疗。在整个研究期间，OCA转换治疗组患者接受Seladelpar治疗的持续时间为119天（平均数）；2L-Seladelpar组患者为98天（平均数）。

在疗效方面，整体上看，两组患者在接受Seladelpar治疗后生化指标均有明显改善。具体来说，在开始Seladelpar治疗之前，OCA转换治疗组和2L-Seladelpar组中ALP≤1倍正常上限（ULN）的患者只有10%，治疗后，OCA转换治疗组达到ALP≤1×ULN的患者比例上升至30%，2L-Seladelpar组上升至31%。此外，Seladelpar治疗后两组达到生化学应答（ALP <1.67×ULN）的患者比例也有明显提升，其中OCA转换治疗组由基线的55%提高到了83%，2L-Seladelpar组由基线的53%提高到了75%。在ALP水平下降方面，治疗后，OCA转换治疗组患者的ALP平均水平从基线的235 U/L降至171 U/L，2L-Seladelpar组患者的ALP平均水平从基线的290 U/L降至194 U/L，显示出显著的临床改善。同时，治疗后，两组患者的ALT、AST、GGT 和总胆红素水平也呈现不同程度改善（图1）。

图1. 研究主要结果

在安全性方面，治疗前后，两组患者的安全性指标未出现显著改变，Seladelpar治疗并未导致急性肝酶升高和肾功能异常。此外，约有93%的患者均有连续的Seladelpar用药记录，表明Seladelpar依从性和耐受性良好。

总之，该研究发现，无论是从OCA转换为Seladelpar治疗，还是首次接受Seladelpar作为二线治疗，Seladelpar均能显著改善PBC患者的生化指标，且安全性和耐受性良好，可作为PBC患者有效的二线治疗方案。

研究二、ASSURE研究3年中期分析：Seladelpar治疗可稳定或改善PBC患者肝脏硬度值（Poster 5031）

监测PBC患者的LSM，对判断疾病是否进展以及预测疾病预后具有重要价值。Seladelpar作为一种新型PPARδ激动剂，适用于与UDCA联合治疗UDCA应答不佳的PBC成人患者，或作为单药用于治疗无法耐受UDCA的PBC成人患者。本研究主要报告了在开放标签、长期、3期ASSURE研究中，接受Seladelpar治疗36个月（3年）时PBC患者LSM的纵向变化情况。

截至2025年1月31日，共有来自RESPONSE研究的158例患者和来自seladelpar早期其他研究（统称Legacy研究）的179例对UDCA不耐受或应答不佳的PBC患者入组ASSURE，进行每日10mg Seladelpar开放标签治疗。研究主要评估了治疗12、24和36个月时LSM中位数和百分比变化情况。LSM用瞬时弹性成像评估得出。研究还根据PBC肝纤维化诊断标准，按肝纤维化程度将患者分成了3个亚组，即LSM<10.7 kPa（F0–F2）的患者、LSM在10.7至16.9 kPa（F3）之间的患者，以及LSM≥16.9 kPa（F4）的患者。

表2. 患者基线特征

最终有311例PBC患者纳入了LSM分析。基线数据显示，在LSM≥16.9 kPa的患者中，有79%确诊为肝硬化，提示这部分患者疾病进展风险高。在LSM变化方面，整体来看，总人群中接受Seladelpar治疗36个月后 LSM维持稳定（中位LSM较基线下降了0.2 kPa）。而在基线LSM≥16.9 kPa的疾病进展风险较高的亚组患者中，Seladelpar治疗则显著改善了这些患者的LSM（治疗3年时中位LSM较基线下降了5.2 kPa，降幅百分比达29.7%），其他两个亚组患者的LSM均维持稳定。

在114例有36个月完整LSM数据的患者中，有85%（97/114）的患者LSM分级维持稳定或改善，在19例LSM改善>30%的患者中，42%（8/19）在治疗36个月时LSM降至10.7 kPa以下（图2）。

图2. 治疗36个月时患者LSM的改善情况

总之，该研究提示，长期接受Seladelpar治疗可稳定或改善PBC患者的LSM，尤其对于基线LSM≥16.9 kPa的高疾病进展风险的PBC患者而言，Seladelpar治疗或可带来更大的益处。

研究三、Seladelpar长期治疗显著且持久改善PBC患者的瘙痒症状：ASSURE研究30个月数据（Poster 5015）

瘙痒是PBC患者最常见且顽固的症状之一，严重影响患者的生活质量。ASSURE研究（NCT03301506）是一项正在进行的开放标签、长期、3期临床试验，主要探索了10 mg Seladelpar治疗PBC患者的长期疗效和安全性，以及瘙痒症状的改善情况等。此次报告了入组患者接受Seladelpar治疗30个月时的瘙痒改善情况。

截至2025年1月，共有来自RESPONSE研究的158例对UDCA应答不佳或不耐受的PBC患者入组ASSURE，进行每日10mg Seladelpar开放标签治疗（具体研究方法见图3）。研究主要分析了RESPONSE研究中基线评估为中重度瘙痒（瘙痒数值评定量表[NRS;0-10]≥4）的患者在转入ASSURE后接受Seladelpar治疗的长期瘙痒改善情况，即治疗30个月时，实现瘙痒症状显著改善的患者比例（显著改善定义为NRS降低≥3）。

图3. 研究方法

结果显示，治疗30个月时，在RESPONSE基线72例NRS≥4的患者中Seladelpar持续治疗组（n=49）和安慰剂转换Seladelpar治疗组（n=23）均有56%的患者实现了具有显著临床意义的瘙痒持久改善（图4）。此外，5-D瘙痒量表、PBC-40瘙痒症状问卷结果也提示，Seladelpar能显著持久地改善PBC患者的瘙痒症状。

图4. 患者瘙痒改善情况

最后，通过回归分析，研究还验证了单次门诊测量的NRS数值，与每周计算的平均NRS数值之间存在显著相关性（r=0.93），可以作为一种可靠的监测PBC患者瘙痒程度的工具。

综上，ASSURE研究30个月数据显示，Seladelpar长期治疗可显著且持久地改善PBC患者的瘙痒症状，同时也验证了单次门诊NRS测量可作为PBC瘙痒症状的有效评估工具。

目前，Seladelpar已经通过北京临床急需临时进口政策，正式获批进入北京天竺罕见病药品保障先行区[6]，未来随着Seladelpar在国内申报工作和获批上市的推进，Seladelpar将会为国内对UDCA应答不佳或无法耐受的PBC患者带来新的二线用药选择。

HBV领域

核苷（酸）类似物治疗CHB患者对HBsAg下降的影响（Poster 1358）

乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的血清学清除是慢性乙型肝炎（CHB）治疗达到功能性治愈的关键指标。尽管在HBsAg清除方面，核苷（酸）类似物作用有限，但其能有效抑制病毒复制，恢复肝功能，降低HBsAg，降低临床结局发生率（如肝硬化、肝细胞肝癌），是HBV实现功能性治愈的基础[7]。来自南昌大学第一附属医院的研究[8]比较了富马酸丙酚替诺福韦（TAF）与恩替卡韦（ETV）在初治CHB患者治疗96周后HBsAg下降水平及部分血清学应答的预测因素。

研究纳入了初治CHB患者，经倾向性评分匹配（PMS）后TAF和ETV组各为105名，评估治疗48周后患者HBsAg部分血清学应答比例（定义为从基线下降≥1 log IU/mL）。并使用单因素和多因素回归分析了96周治疗后HBsAg部分血清学应答的独立预测因素。

研究结果显示，两组间基线特征平衡（P>0.05）。在48周时，TAF组的HBsAg下降中位数显著高于ETV组[-4.92%（-14.23%，-1.78%）对比-2.53%（-10.13%，0.24%），Z=-2.55，P=0.011]（表3）。

表3. 治疗48周后的临床结局

在96周时，89名继续ETV或TAF治疗，其中有17名患者（19.10%）达到了HBsAg部分血清学应答。多变量分析显示，基线HBsAg水平（OR=278.70，95% CI: 2.82–27552.73，P=0.016）和48周时HBsAg的下降比例（OR=0.79，95% CI: 0.64–0.96，P=0.021）是治疗96周后达到HBsAg部分血清学应答的独立预测因素（表4）。

表4. 继续TAF或ETV治疗后在96周获得HBsAg部分血清学应答的影响因素

ROC分析表明，基线HBsAg水平（AUC=0.913，95% CI: 0.850–0.975，P<0.001）和48周时HBsAg下降比例（AUC=0.908，95% CI: 0.814–1.000，P<0.001）是96周时获得HBsAg部分血清学应答的强预测因素(图5)。

图5. 继续TAF或ETV治疗后在96周获得HBsAg部分血清学应答的ROC曲线

该研究结果显示，与ETV相比，TAF治疗显著降低了HBsAg水平。基线HBsAg水平和48周时HBsAg的下降比例是治疗96周获得部分血清学应答的独立且有效的预测因素。

既往也有多项研究显示，核苷酸类似物相比核苷类似物对降低 HBsAg 水平的作用更显著[9-10]。这可能与IFN-λ3相关，一些机制方面的体外研究提示，核苷酸类似物相较于核苷类似物在降低HBsAg 方面的优势可能与前者能诱导IFN-λ3 及干扰素刺激基因表达而后者不能有关[11]。同时在临床研究中也观察到，ADV 或TDF 治疗的患者血清IFN-λ3 水平高于ETV 治疗的患者，从也是从临床角度印证了这一结论。

此外，也有研究发现，患者从 ETV 转换至TAF 治疗后，血清 HBsAg 水平短期与长期的下降幅度均大于 ETV 治疗期间[12-13]。另有一项回顾性研究纳入了114例接受 Peg-IFN-α 联合 TDF 或 TAF 治疗的CHB患者，随访48周，评估两组的HBsAg清除率。结果显示，在HBeAg阳性的CHB患者中，相较于TDF，TAF联合Peg-IFN-α能获得更高比例的HBsAg清除率（3.8% vs 25%， P=0.033）[14]。这些研究均提示，TAF可能在帮助CHB患者成为功能性治愈优势人群或联合干扰素达到功能性治愈具有潜在优势，为临床决策提供一定的理论依据。

HCV领域

以索磷布韦为基础的方案在HCV未知基因型患者中亦可获得高病毒学应答率（Poster 1373）

昆明市第三人民医院的刘立教授联合云南省多家医疗机构，发表了一项真实世界研究数据（Poster 1373）[15]，在丙型肝炎病毒（HCV）基因3型（GT3）高流行区域，采用以索磷布韦（SOF）为基础的泛基因型直接抗病毒药物（DAAs）方案时，治疗前不依赖基因分型检测，仍可实现超97%的病毒学治愈率。这一临床实践为资源有限地区的丙肝消除提供了高效简化的新路径。

云南省地处中国西南地区，是HCV高发区，GT3感染占比高达60%[16]，该基因型不仅与肝纤维化快速进展相关，对部分DAAs的应答也相对较差[17-20]。在既往诊疗中，基因分型检测是指导用药的必要前提，但检测费用与时间成本，在基层尤其是农村地区往往成为启动治疗的阻碍[21]。我国云南省HCV感染者80%以上为农民，如何简化流程、提高治疗率是HCV消除的关键难题，这也是研究设计之初想要去解决的现实问题。

本研究回顾性纳入2022年1月至2024年12月在云南省9家基层医院（含4家县级、5家市级医院）就诊的共计2445例HCV感染患者，被分为基因分型检测组与未检测组，患者接受12周索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）联合或不联合利巴韦林（±RBV），或12周来迪派韦索磷布韦（LDV/SOF）治疗，以停药后12周持续病毒学应答（SVR12）为主要疗效指标。

患者基线数据显示，平均年龄52.6±15.4岁，男性占53.0%，农民群体占比高达84.5%，与云南HCV流行人群特征高度契合。患者基线HCV RNA平均水平为6.08±1.09 lg IU/ml，2.6%的患者在治疗前已合并肝硬化。1208例（49.4%）未进行基因分型检测。

结果显示（图6），总人群整体SVR12率为97.2%，其中未检测组与检测组的SVR12率分别为98.3%和96.2%，两组无统计学差异。在三种以SOF为基础的治疗方案中，未检测基因型组与检测基因型组的SVR12率相当，最高可达98.4%（LDV/SOF[96.4% vs. 99.3%]、 SOF/VEL[98.4% vs. 95.4%]和SOF/VEL+RBV[93.8% vs. 94.4%]）。即便针对肝硬化患者，整体SVR12率仍可达90.6%。

图6. 总体人群、是否进行基因型检测、不同治疗方案下，慢性丙型肝炎（CHC）患者的SVR12率

泛基因型DAAs的出现已经将丙肝改写为“可治愈的疾病”。当前全球丙肝消除面临的最大障碍是诊疗可及性，这一临床实践为基层HCV诊疗提供了参考，在基因分型检测不可及地区，尤其是GT3型高流行地区，以SOF为基础的方案适用于基因型未分型患者，即启动治疗无需依赖基因分型结果。通过云南“玉溪模式”为HCV的召回工作提供参考经验，初步尝试了不测基因型简化策略在云南地区的应用。而该研究再一次验证了简化流程在基层地区的实用性，不仅能降低患者经济负担，更可缩短诊疗周期，减少失访率，为基层地区提供了低成本、高疗效的诊疗方案，打破了“无分型不治疗”的传统限制。对于大量基层HCV患者而言，简化流程可显著提高患者的治疗依从性。该研究成果与WHO 2022年HCV诊疗指南“简化诊疗路径”理念高度契合[22]，为资源有限地区跨越检测障碍、推进HCV消除目标提供了可行路径。

参考文献：

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22.WHO guidelines approved by the guidilines review committee. Geneva:World Health Organization,2023.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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