编者按：肝病相关血小板减少症（HRT）是临床常见难题，肝硬化、肝癌各类有创操作与抗肿瘤治疗均受血小板水平制约，传统干预手段存在明显局限，临床亟需安全有效的升板方案。近期一项针对重组人血小板生成素（rhTPO）的多中心Ⅲ期临床研究正式刊发于《美国血液病杂志》（IF：9.4），为HRT围手术期管理补充了高级别中国循证证据。为深度挖掘该研究临床价值，本刊特邀肝病相关内科、外科、介入科专家，从各自临床实践视角解读试验核心数据，结合最新国内外肝病相关诊疗指南、共识，对比现有升血小板治疗方案，梳理rhTPO在围术期处理、多次有创治疗中的应用优势与安全特点，为临床择期操作患者血小板规范化管控提供参考思路。

肝病遇上血小板告急，临床干预的难与痛

血小板减少症是慢性肝病的常见并发症，在诊断为肝硬化和肝纤维化的患者中，约有64%-84%的患者受到影响[1]。经过几十年的努力，我国在病毒性肝炎防控方面取得了显著成就，但HBV感染仍是肝硬化和肝纤维化的主要原因之一[2]，据估算，我国现存HBV感染者约7500万[3]。与此同时，肝癌诊疗体系持续迭代，靶向制剂、免疫药物、HAIC、TACE等多种微创综合疗法广泛普及，显著延长晚期肝癌患者生存期的同时，也给全程血小板管控带来全新挑战。临床统计数据提示，TACE术后血小板下降发生率为21.3%；索拉非尼或索拉非尼联合HAIC治疗≥3级血小板减少症发生率分别为12.0%和34.0%[4]。

严重的血小板减少症为血小板计数低于50×109/L，与不良临床结局相关，包括出血和死亡风险增加[5-8]。这是由于HRT的发生机制复杂，涉及多种病理生理途径，主要包括脾功能亢进导致血小板破坏增加、骨髓巨核细胞受抑制、内源性血小板生成素（TPO）合成减少，以及肝硬化时血管内凝血加速、合并其他细菌或真菌感染等情况导致的血小板消耗加剧[4]。更值得关注的是，许多患有慢性肝病的患者需要接受多种诊断或治疗性干预措施，包括内科、外科、介入操作，血小板减少严重影响其治疗开展[9]。

在rhTPO等促血小板生成药物广泛应用于临床之前，血小板输注是慢性肝病合并血小板减少症患者接受侵入性操作前的主要处理手段。尽管血小板输注可以降低因血小板减少导致的与操作相关的出血风险，但其使用存在若干局限性，包括治疗效果的短暂性、输血相关反应、罕见但严重的感染性并发症，以及可能诱导对后续血小板输注的抵抗[10]。

在促血小板生成药物方面，除rhTPO外还有血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕和罗普司亭。然而，TPO-RA类药物用药安全性需要临床关注，美国FDA FAERS不良事件数据库挖掘结果证实[11]，应用TPO-RA存在肝功能异常风险，可诱发药物性肝损伤。并且，TPO-RA均存在动静脉血栓、骨髓网硬蛋白纤维化远期隐患，针对Child-Pugh C级重度肝硬化患者，用药期间需持续严密监测肝功能，使用门槛偏高。同时该类口服药会与免疫抑制剂、抗生素、抗病毒、肝癌靶向药物发生代谢相互作用，肝移植、晚期肝癌等多药联合场景下需频繁调整给药剂量，临床实操繁琐。

本源破局，rhTPO Ⅲ期临床数据全景透视

近期，一项发表于《美国血液病杂志》的研究[10]为rhTPO的临床应用提供了高级别循证。这项Ⅲ期临床研究在中国41个中心于2023年5月至2024年2月期间开展，旨在评估rhTPO在接受择期侵入性操作的慢性肝病相关血小板减少症成人患者中的疗效和安全性。

研究共纳入120例符合入组条件的成人慢性肝病相关血小板减少症患者，基线血小板计数＜50×109/L。受试患者按照2:1的比例随机分配至rhTPO组（治疗组）或安慰剂组（对照组）。随机化根据基线血小板计数（30×109/L≤BPLT＜50×109/L或BPLT＜30×109/L）进行分层。患者从第1天起接受rhTPO 15000 U或安慰剂皮下注射，每日一次。基线血小板计数在30×109/L至＜50×109/L之间的患者治疗持续时间最长5天，基线血小板计数＜30×109/L的患者治疗持续时间最长7天。从第3天至第5天（对于基线血小板计数＜30×109/L的患者为第7天），每次给药前测量血小板计数。一旦血小板计数升高至≥50×109/L且较基线增加≥10×109/L，立即停止治疗。

研究的主要终点为从术前24小时至术后7天维持血小板计数≥50×109/L且无需紧急出血处理的患者比例。血小板计数在四个预设时间点进行评估：术前24小时内，以及术后第2、4、7天，若所有评估时点血小板计数均≥50×109/L则判定为成功。

结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，rhTPO组85.0%（68/80）的患者达到主要终点，而安慰剂组仅为12.5%（5/40），经Cochran-Mantel-Haenszel检验调整分层因素后，两组间的绝对差异为72.2%（95% CI：59.6-84.9），差异具有高度统计学显著性（P＜0.0001）。亚组分析显示，无论基线血小板计数、年龄（＜65岁）、性别、体重指数和Child-Pugh分级如何，rhTPO的治疗获益均保持一致。

达到主要疗效终点的患者总体比例[10]

在术前评估时，rhTPO组92.5%的患者达到血小板计数≥50×109/L，而安慰剂组仅为20.0%，两组间差异具有统计学显著性（P＜0.0001）。从基线至术前评估的血小板计数中位增加量，rhTPO组为46.9±28.8×109/L，安慰剂组仅为3.6±12.7×109/L（P＜0.0001），两组差异明显。

术前评估时血小板计数≥50×109/L的患者占比[10]

在血小板输注需求方面，rhTPO组92.5%的患者避免了血小板输注，而安慰剂组仅25.0%（P＜0.0001）。研究期间，rhTPO组有3例患者接受了血小板输注，平均每例输注1.0±0.0次，平均输注剂量为1.7±0.6单位；安慰剂组有14例患者接受了血小板输注，平均每例输注1.4±0.7次，平均输注剂量为1.7±0.7单位。需要紧急出血治疗的患者比例，rhTPO组为2.5%（2/80），安慰剂组为2.6%（1/39），无统计学差异（P=0.9901）。

无需输注血小板的患者比例[10]

rhTPO组血小板计数≥50×109/L的中位持续时间为21.0天，而安慰剂组仅为3.0天，分层风险比为0.4（95%CI：0.2-0.7），差异具有统计学显著性（P=0.0007）。

从血小板计数动态变化来看，rhTPO组的平均血小板计数在治疗启动后第5天开始升高，第7天出现显著增加，并持续上升至第14天达到峰值（111.4±37.8×109/L），较基线平均增加73.8±37.0×109/L。此后血小板计数逐渐下降，至第29天基本恢复至基线水平。从治疗启动后第7天至第22天，rhTPO组的平均血小板计数持续保持在50×109/L以上。相比之下，安慰剂组在任何治疗后访视时间点均未观察到平均血小板计数的明显增加。

rhTPO组随时间变化的平均血小板计数[10]

在该研究人群中，基线临床特征在两组间均衡良好。rhTPO组的平均基线血小板计数为37.6±8.3×109/L，安慰剂组为39.0±8.0×109/L。基线血小板计数在30×109/L至50×109/L之间的患者约占rhTPO组的83.8%和安慰剂组的82.5%，血小板计数低于30×109/L的患者分别占16.3%和17.5%。rhTPO组中几乎全部患者（98.8%）接受了侵入性操作，而安慰剂组为47.5%。

在安全性方面，rhTPO组和安慰剂组的治疗相关不良事件发生率均为12.5%。两组均未报告治疗相关的严重不良事件。研究期间未报告死亡事件。

这一试验的临床背景还为其发现增添了进一步的特异性。入组人群主要由中国乙型肝炎病毒（HBV）相关的慢性肝病患者组成（76.3%），这与既往全球TPO-RA试验的病因学特征形成对比，后者主要包括丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎患者。鉴于慢性肝病潜在病因的病理生理学差异可能影响治疗反应，本研究在庞大且临床特征独特（HBV 相关肝病）的患者群体中提供了专门的Ⅲ期证据，从而填补了现有证据基础中的一个重要空白。

专家点评

内科专家点评

张缭云 教授

山西医科大学第一医院

作为肝病内科的临床医师，我认为评估一种治疗药物在真实世界中的价值，不仅要看疗效，更要仔细审视其安全性，从肝病患者的特点来看，其血小板减少往往是多因素共同作用的结果，升板难度较高；加之肝脏受损后，代谢、合成、解毒等各项功能全面下降，且常因肝脏血液循环受阻引发门静脉高压，在提升血栓风险的同时，也显著增加了消化道出血的可能性，加之并发症类型复杂多样，使得整体治疗局面更为棘手[12,13]。

rhTPO与内源性TPO高度同源，通过三通路（JAK/STAT、PI3K/Akt、RAS/MAPK）生理性升板，无肝毒性[14-17]。因此，从安全性数据来看，rhTPO组和安慰剂组的治疗相关不良事件发生率均为12.5%，两组间无差异。这提示rhTPO并未在慢性肝病人群中增加额外的药物相关不良事件风险。更令人安心的是，两组均未报告治疗相关的严重不良事件。在所有TEAEs中，rhTPO组的总体发生率为81.3%（65例），安慰剂组为87.5%（35例），rhTPO组甚至略低于安慰剂组。

反观临床中常见的血小板输注，仅能实现暂时性外周血小板补充，属于被动补救方案，输注后血小板有效维持时长不足48小时，无法覆盖术前预处理、术中操作、术后创面愈合完整出血高风险窗口。长期临床随访可见约20%患者存在血小板输注无效，多次足量输注后血小板依旧无法达到手术安全阈值。输血相关不良反应风险客观存在，包括发热、过敏休克、输血相关急性肺损伤，同时存在经血传播病原体的潜在隐患。血小板体外储存周期仅3~5天，各级医疗机构血源供给长期紧张，难以满足大批量择期操作肝病患者术前血小板减少预处理需求。因此，rhTPO肝病新适应症Ⅲ期临床研究的发表，为临床肝病相关血小板减少症最优解提供了有利支撑，促进广大肝病患者全面获益。

外科专家点评

王恺 教授

南昌大学第二附属医院

《原发性肝癌诊疗指南（2026年版）》[18]在围手术期管理中强调了血小板管理的重要性，其所倡导的多学科协作、个体化治疗的理念与rhTPO在围手术期的应用策略高度契合。

从外科操作的实际需求出发，术前血小板计数达标至关重要。研究显示，rhTPO组术前血小板计数≥50×109/L的患者比例高达92.5%，而安慰剂组仅为20.0%（P＜0.0001）。这意味着绝大多数接受rhTPO治疗的患者无需依赖于血小板输注即可达到手术要求，这对于血源紧张、输注风险高的临床现实而言具有重要意义。

rhTPO组92.5%的患者完全避免了血小板输注，这在外科实践中具有极大的吸引力。输血不仅存在传染性疾病传播风险、输血相关急性肺损伤等严重并发症，还可能导致血小板输注无效，使得后续真正需要输注血小板时的抢救效果大打折扣。

值得一提的是，血小板还具有抗感染的功能。血小板不仅参与凝血止血，还作为免疫系统的重要组成部分在宿主防御中发挥关键作用。血小板可通过直接吞噬病原体、释放抗菌肽、协同白细胞等方式参与免疫防御。此外，动物实验证实，rhTPO可上调肝组织内细胞增殖相关基因（Mapk1、Map2k1、Hgf）表达，下调炎症因子IL-6水平，促进抗炎[19]。这表明rhTPO的升板作用可能带来超越止血的综合性获益，其在保障手术安全的同时，通过维持足够的血小板数量和功能，增强术后机体抗感染能力，降低手术部位感染风险，加速患者康复，为患者围术期综合获益保驾护航。

介入专家点评

尹国文 教授

江苏省肿瘤医院

新发布的《中国肝细胞癌经动脉介入治疗临床实践指南（2026版）》[20]在围介入期管理中强调了血小板管理的重要性，多数需满足血小板计数≥50×109/L且需要持续稳定。此Ⅲ期研究纳入更符合中国患者特征的HBV人群，应用与内源性TPO结构高度一致的rhTPO升血小板治疗，这种5-7天15000U的用药方案，使得治疗组应答率高达85%，92.5%患者无需输注血小板。并且用药患者血小板计数≥50×109/L的中位持续时间为21.0天，而安慰剂组仅为3.0天（P=0.0007），这一“延长保护期”的现实意义在于，肝癌TACE、HAIC、射频消融均属于重复开展微创操作, 每一轮介入化疗都会抑制骨髓、消耗血小板，较长的血小板达标期可以为后续治疗提供更充足的时间窗，减少反复升血小板治疗的需求。

rhTPO组的平均血小板计数在治疗启动后第5天升高，并在第14天达到峰值（111.4±37.8×109/L），较基线平均增加73.8±37.0×109/L。这个时间窗口的设计与介入治疗的时机选择高度匹配，意味着我们可以在门诊或术前住院期完成rhTPO注射后，在时间窗口内从容地规划介入手术，无需因血小板水平不足而反复延期。

因此，rhTPO肝病适应症Ⅲ期研究，其价值“不止于升板”，不仅是应答率85.0%和92.5%输血豁免率，更体现在保障围术期血小板水平、全长天然TPO分子保障安全性、HBV优势人群的高级别证据填补三个维度，值得临床更广泛应用和研究持续开展。

参考文献：

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[18] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司. 原发性肝癌诊疗指南（2026年版）.

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[20] 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会. 中国肝细胞癌经动脉介入治疗临床实践指南（2026版）[J]. 中华医学杂志,2026,106(20)：1998-2021.

专家简介

张缭云教授

山西医科大学第一医院感染病科主任

二级教授

享受国务院特殊津贴专家

博士研究生导师

中华医学会感染病学分会委员

中华医学会肝病学分会委员

山西省医学会感染病学分会主任委员

山西省医学会肝病分会首届主任委员

山西省感染病专科联盟理事长

山西省感染病质量控制中心主任

山西省肝病诊疗中心主任

山西省感染病医师协会会长

山西省学术技术带头人、省优秀专家、省五一劳动奖章获得者

专家简介

王恺 教授

南昌大学第二附属医院

医学博士，主任医师，教授（三级），博士/博后导师

南昌大学第二附属医院肝胆胰外科科主任/党支部书记

江西省普通外科专业质控中心主任

江西省肝癌中心主任

江西省普外科疾病临床研究中心常务副主任

南昌大学第二附属医院器官移植中心副主任

省级人才项目获得者

中国医师协会肝癌专业委员会委员

中国抗癌协会肝癌专业委员会委员

中国医师协会外科医师分会肝脏外科专家组委员

中国医师协会外科医师分会胆道外科专家组委员

江西省外科医师协会副会长

中国肝胆外科术中超声学院讲师

国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰外科ERAS专委会常务委员

江西省研究型医院学会肝胆外科学分会主任委员

江西省医学会肝胆胰外科分会候任主委

江西省医师学会外科学分会副主任委员

江西省外科学会常务委员

江西省医学会肝病学分会常务委员

江西省医学会肝病学分会肝癌学组组长

江西省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员

日本长崎国立大学移植消化器外科客座研究员

《中华外科杂志》《中华肝脏外科手术学电子杂志》通讯编委

《中华外科杂志》、《中华实验外科杂志》审稿专家

《机器人外科杂志》编委

专家简介

尹国文教授

江苏省肿瘤医院介入科主任 主任医师 硕士生导师

中国抗癌协会肿瘤介入专委会常委

中华医学会放射性分会介入学组肝脏疾病专家委员会委员

中国医师协会介入医师分会委员

CSCO介入放射专家委员会委员

中国抗癌协会肝转移瘤专家委员会委员

中国研究型医院协会肿瘤介入与微创治疗专委会常委

江苏省医学会介入医学分会常委（肿瘤组组长）

江苏省抗癌协会理事

江苏省抗癌协会肿瘤介入专委会主任委员

江苏省抗癌联盟肝胆胰专家委员会委员

南京医学会介入医学分会副主任委员

（来源：《国际肝病》编辑部）

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