国际肝病 发表时间：2026/7/26 22:51:50 浏览量：109
编者按：新药物研发、跨器官代谢网络及天然产物多靶点调控是肥胖症与代谢相关脂肪性肝病（MASLD）共病管理的重要研究方向。本期专栏从这三个方面遴选了6项研究，展现“肥
临床转化层面，新型肠促胰素类药物是共病治疗的新趋势。Survodutide作为GCGR/GLP-1R双激动剂，在Ⅲ期临床试验中显著降低肝脏脂肪含量并实现减重；口服小分子GLP-1受体激动剂Elecoglipron在Ⅱ期研究中取得了具有临床获益的减重疗效，为注射不耐受患者提供口服新选择。在代谢调控机制方面，维生素D通过抑制肝脏糖异生、改善胰岛素抵抗发挥代谢保护作用；肌肉来源的ANXA2经由SREBP1c通路激活肝脏从头脂肪生成，揭示了肌-肝轴调控肝脂肪变性的全新机制。在天然产物干预的研究中，中链菊粉重塑肠道菌群-代谢物轴促进短链脂肪酸生成，缓解高脂饮食诱导肥胖；金合欢素则通过抑制肝细胞Notch1通路及Keap1-Nrf2介导的铁死亡，实现肝细胞-巨噬细胞双重靶向干预，展现了天然产物多靶点协同治疗的独特潜力。
本期研究中，多器官代谢网络深化了MASLD的病理机制认识，新型药物开发和天然产物干预，为“肥肝并治”开辟了新的治疗方向。
刘曦
中山大学附属第五医院
01
Survodutide in adults with obesity and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: SYNCHRONIZE-MASLD, a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial
Survodutide治疗成人肥胖和代谢相关脂肪变性肝病: SYNCHRONIZE-MASLD，一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验
Kaplan LM, Startseva E, le Roux CW, et al. Survodutide in adults with obesity and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: SYNCHRONIZE-MASLD, a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial[J]. Nat Med, Published online June 7, 2026. doi:10.1038/s41591-026-04479-3
Survodutide是一种胰高糖素受体（GCGR）/胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）双激动剂，目前正开展临床试验，用于治疗肥胖症及相关合并疾病。SYNCHRONIZE-MASLD研究为一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入216例成人受试者（女性131例，男性85例）；纳入标准为合并高风险代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的肥胖人群。其中肥胖定义为体质指数（BMI） ≥ 30 kg/m2，或BMI ≥ 27 kg/m2且至少伴有一种肥胖相关并发症；高风险MASLD定义为：经无创检测提示存在肝脏炎症和/或肝纤维化的MASLD，或经肝活检确诊的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。
受试者按2:1比例随机分组，每周皮下注射给药，其中Survodutide 6.0mg组146例，安慰剂组70例。本研究达到两项共同主要终点（自基线至第48周）：磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定的肝脏脂肪含量降幅 ≥ 30%、体重相对基线的百分比变化。
基于疗效估计集分析，Survodutide组84.2%受试者肝脏脂肪含量降幅≥30%，安慰剂组仅24.3%（P＜0.0001）；基于治疗方案估计集分析，两组该比例分别为68.5%、28.6%（P＜0.0001）。
基于疗效估计集，Survodutide组受试者体重平均降幅为12.2%，安慰剂组仅下降1.0%（P＜0.0001）；基于治疗方案估计集，两组受试者体重平均降幅分别为8.7%、1.4%（P＜0.0001）。
Survodutide最常报告的不良事件为胃肠道反应，多在剂量滴定阶段出现，严重程度多为轻至中度。
对于合并高风险MASLD的肥胖成人患者，在降低磁共振质子密度脂肪分数评估的肝脏脂肪含量、减重两方面，Survodutide的疗效均在统计学与临床层面显著优于安慰剂。
本研究存在局限性：试验周期仅48周，受试者招募范围有限（仅在美国、西班牙入组受试者）。
点 评
MASLD是全球最常见的慢性肝病，肥胖是其最主要驱动因素。Survodutide兼具GLP-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）激动作用：前者主要通过抑制食欲、延缓胃排空及改善糖代谢促进减重，后者可能增加能量消耗，并对肝脂质氧化和脂肪动员产生直接影响。因此，这类双受体激动剂具有“肥胖—代谢—肝脏”多靶点协同干预的理论优势。
本研究最值得关注之处，是在高风险MASLD肥胖人群中同时达到肝脏脂肪下降和体重减轻两项共同主要终点。第48周时，Survodutide组84.2%的受试者实现经MRI-PDFF评估的肝脏脂肪含量下降≥30%，平均肝脏脂肪相对降幅达58.7%，且61.0%的受试者肝脏脂肪含量降至5%以下；与此同时，平均体重下降12.2%。除肝脏脂肪含量外，cT1、ALT、AST、ELF和VCTE等指标亦出现改善，并伴随腰围、血压、糖脂代谢、胰岛素抵抗及炎症指标的整体获益，提示其作用可能超越单纯“减重后继发性降脂”，而表现为较为全面的肝脏与心血管代谢改善。不良事件以胃肠道反应为主，多发生于剂量滴定期，严重程度多为轻至中度，未观察到肝损伤、胰腺炎或甲状腺癌等严重安全信号。
该研究以严谨的Ⅲ期临床试验设计验证了Survodutide在肥胖合并MASLD人群中的疗效。纳入标准以无创检测（而非肝活检）界定，更贴近真实世界中绝大多数尚未进展为进展期纤维化或肝硬化的MASLD患者，临床外推性较好。
本研究的主要局限性包括观察期仅48周、样本量相对有限、地域和种族代表性不足，以及治疗中断比例较高。Survodutide的长期获益与耐受性仍需在更大规模、更长随访的研究中进一步确认。
02
Elecoglipron, an oral small molecule GLP-1 receptor agonist in adults with obesity or overweight (VISTA): a multicentre, phase 2, randomised, placebo-controlled clinical trial
成人肥胖或超重(VISTA)口服小分子GLP-1受体激动剂Elecoglipron:一项多中心、随机、安慰剂对照的2期临床试验
Davies MJ, Aroda VR, Rosenstock J, et al. Elecoglipron, an oral small molecule GLP-1 receptor agonist in adults with obesity or overweight (VISTA): a multicentre, phase 2, randomised, placebo-controlled clinical trial[J]. Lancet, 2026,407(10547):2503-2514. doi:10.1016/S0140-6736(26)00748-8
Elecoglipron（AZD5004）是一款口服小分子胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，每日给药一次，服用时无需限制饮食与饮水，目前正在研发用于肥胖或超重合并2型糖尿病人群的体重管理。本研究在未合并糖尿病、存在肥胖/超重且至少伴有一种体重相关合并症的受试者中，对比评估Elecoglipron与安慰剂的疗效、安全性及耐受性。
本研究为双盲、随机、对照2期剂量探索试验，总治疗周期36周。受试者招募自澳大利亚、加拿大、德国、日本、中国台湾地区、英国及美国的医学研究中心与医院。入组成人年龄≥18周岁，符合肥胖标准（BMI≥30 kg/m²）或超重标准（BMI≥27 kg/m²），且至少存在一种体重相关合并症，无2型糖尿病。
符合入组标准的受试者按照2:3:3:3:3:5的比例随机分组，分别接受Elecoglipron 5mg、15mg、50mg、75mg（每周剂量递增）、75mg（每两周剂量递增）或对应安慰剂治疗。
Elecoglipron为每日口服片剂，其中5mg、15mg组无需剂量滴定；其余设置三种不同剂量递增方案：50mg组采用每4周一次剂量递增方案，75mg组分别采用每周递增、每两周递增两种滴定方案。受试者、主治医生及申办方均对分组设盲。
两项共同主要终点为：第26周时体重相对基线的百分比变化、体重降幅≥5%的受试者占比。所有至少接受过1剂研究药物的受试者均纳入安全性与耐受性评估。该临床试验已在美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）注册，目前试验已完成。
2024年10月8日至2025年2月18日期间，共472例受试者接受筛选，其中162例不符合入排标准，310例被随机分配至各Elecoglipron剂量组或安慰剂组。288例（93%）完成全部试验流程，231例（75%）完成分配的全程药物治疗。
受试者平均年龄48.4岁（SD=13.7），女性225例（73%），男性85例（27%）；平均体重106.9 kg（SD=24.1），平均BMI为38.2 kg/m²（SD=7.2）。
第26周时，各Elecoglipron组受试者体重相对基线预估平均降幅介于2.6%（5mg组）至10.5%（75mg每周滴定组）之间，安慰剂组受试者仅下降0.6%；各Elecoglipron组受试者体重降幅≥5%的受试者预估占比为40.4%~88.8%，安慰剂组受试者仅15.6%。
各Elecoglipron剂量组不良事件发生率为84%（27/32）～98%（48/49），安慰剂组不良事件发生率84%（81例中68例）；最常见不良反应为恶心、便秘、腹泻、头痛、呕吐。
此项2期剂量探索研究证实，每日口服Elecoglipron可带来具备临床意义的减重效果，其安全性与耐受性特征与GLP-1受体激动剂类药物整体保持一致，支持后续在肥胖/超重人群中开展3期临床试验。
点 评
肥胖与超重是全球范围内快速增长的公共卫生问题，与2型糖尿病、心血管疾病及MASLD等多种代谢性疾病密切相关，有效减重可显著降低相关并发症风险。近年来，GLP-1受体激动剂在减重与心血管保护方面展现出确切获益，但第一代注射用多肽类药物受给药途径、冷链储存条件等限制，可能影响患者依从性与可及性。因此，兼具口服便利性与临床疗效、且不受饮食限制的口服小分子非肽类GLP-1受体激动剂，成为下一代减重药物研发的重要方向，Elecoglipron正是此类药物的代表。
VISTA研究为一项36周的2期、双盲、随机、安慰剂对照剂量探索试验，在7个国家共纳入310例未合并2型糖尿病、肥胖或超重且至少伴一种体重相关合并症的成人，按5 mg至75 mg不同剂量及递增方案随机分组。第26周时，各Elecoglipron组体重相对基线的平均降幅介于2.6%（5 mg组）至10.5%（75 mg每周滴定组）之间，安慰剂组降幅仅0.6%；体重减轻≥5%的受试者占比为40.4%～88.8%，显著高于安慰剂组的15.6%。不良事件以恶心、便秘、腹泻等胃肠道反应最为常见，多为轻至中度，因胃肠道不耐受而停药者较少。
然而，该研究并未将肝脏组织学结局设为研究终点，不能直接判断Elecoglipron对MASLD或肝纤维化的疗效。受试者基线平均BMI达38.2 kg/m²，属于肥胖（尤其是II~III级肥胖）人群，这类患者是MASLD的高发群体。体重下降超过10%已被证实可显著改善肝脏脂肪变性、炎症甚至纤维化。因此，Elecoglipron展现出的减重效应，为其在MASLD患者中的进一步应用提供了强有力的理论基础。
总体而言，Elecoglipron展现了良好的有效性和可接受的安全性，为肥胖及MASLD的治疗提供了新的口服选项。若在后续3期试验中得到验证，将具有重要的临床应用前景。
卜乐
同济大学附属第十人民医院
主任医师、教授、博士生导师。同济大学附属第十人民医院肥胖与代谢综合征（体重管理）科主任，同济大学附属第十人民医院肥胖症诊治中心执行主任，同济大学肥胖研究所副所长。中华医学会内分泌分会青年委员会委员，中华医学会内分泌分会肥胖学组秘书，中国健康管理协会体重管理分会秘书长，上海市医学会内分泌分会委员会委员，上海市医学会内分泌分会肥胖学组副组长。
03
Vitamin D attenuates Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) and downregulates hepatic gluconeogenesis in obesity
维生素D减轻代谢相关脂肪变性肝病（MASLD）并下调肥胖中的肝糖异生
Cordeiro MM, Lucredi NC, Pateis VO, et al. Vitamin D attenuates Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) and downregulates hepatic gluconeogenesis in obesity[J]. J Nutr Biochem, Published online June 20, 2026. doi:10.1016/j.jnutbio.2026.110450
MASLD常合并维生素D缺乏。胰岛素抵抗是MASLD发病的核心机制，同时会异常激活肝脏糖异生，进而造成该疾病状态下的高血糖表现。本研究旨在探究补充维生素D能否改善高脂复合饲料诱导肥胖大鼠的MASLD，并抑制肝脏葡萄糖生成；同时从全身及肝脏局部层面评估炎症、氧化应激与胰岛素抵抗水平，并通过离体肝脏灌流检测糖异生、糖原分解代谢通量。
实验选用Wistar大鼠，先予高脂复合饲料或标准饲料饲养60天，随后维持原有饮食再干预5周；两种饮食模型中各分出亚组，每周经灌胃给予5 600 IU/kg维生素D。高脂复合饲料可诱导大鼠出现肥胖、MASLD、胰岛素抵抗、氧化应激与全身炎症；肥胖大鼠肝脏乳酸来源糖异生水平升高，糖原分解与糖酵解通路活性增强。
补充维生素D可减少大鼠摄食量、降低体重增幅，改善胰岛素抵抗与糖耐量异常，同时减轻肝脏脂肪变性。该干预可下调肝脏NF-κB、TNFα、IL-6的mRNA表达，上调Nrf2表达；同时升高维生素D受体、沉默信息调节因子-1（Sirtuin-1）及FGF21/β-klotho通路相关基因表达，上述变化伴随IRS-2、Nrf2表达上调与NF-κB表达抑制。
通过直接代谢通量检测证实，维生素D可逆转肥胖大鼠异常升高的肝脏糖异生与糖原分解，该效应可能源于胰岛素抵抗及脂肪性肝病的改善。综上，对于模拟人类致肥胖饮食模式的高脂复合饲料诱导型MASLD，维生素D具备治疗潜力，同时有助于改善肥胖伴随的高血糖。
点 评
本研究系统评估了维生素D补充对高脂饮食诱导肥胖大鼠MASLD及肝脏葡萄糖代谢的影响。作者发现维生素D补充（5600 IU/kg/周）显著降低肥胖大鼠的摄食量、体重增长和内脏脂肪堆积，同时改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。肝脏组织学显示脂肪变性明显减轻，伴随甘油三酯和胆固醇含量下降。机制上，维生素D上调肝脏VDR、SIRT1及FGF21/β-Klotho轴表达，降低NF-κB信号及TNFα和IL-6等炎症因子，同时激活Nrf2介导的抗氧化防御。并且通过直接代谢通量检测证实，维生素D可抑制肥胖状态下的肝脏糖异生与糖原分解，也佐证了既往研究中基于PEPCK/G6Pase等关键基因表达改变的糖代谢变化。
本研究尚存在一定的局限性，首先，未检测活性代谢物1,25(OH)₂D₃浓度及VDR下游靶蛋白（如pAKT）水平；其次，标准饲料饲养的对照组大鼠维生素D处理后出现轻微IRS-2下调和IL-6升高，缺乏进一步的解释；最后，未设置配对喂养实验，难以区分维生素D的体重依赖与非体重依赖效应。
未来研究可以结合肝灌注技术与基因编辑动物模型，明确VDR-SIRT1轴在调控糖异生中的因果关系；开展设计严谨的临床研究，验证维生素D在MASLD患者中降低肝脏葡萄糖输出的疗效，并探索与现有MASLD药物的联合治疗策略。
04
Muscle-derived ANXA2 promotes hepatic steatosis by activating SREBP1c-mediated de novo lipogenesis
肌肉来源的ANXA2通过激活SREBP1c介导的新生脂肪生成，促进肝脂肪变性
Wu P, Kiram A, Zhu Y, et al. Muscle-derived ANXA2 promotes hepatic steatosis by activating SREBP1c-mediated de novo lipogenesis[J]. Metabolism, Published online June 1, 2026. doi:10.1016/j.metabol.2026.156657
肝脂肪变性是多种肝脏疾病的典型特征，其发病核心诱因是代谢功能紊乱，但肝外调控机制尚不明确。本研究旨在探究肌-肝交互通路，并明确肌营养不良患者发生肝脂肪变性的内在分子机制。
本研究采用肌营养不良小鼠模型、纤维脂肪生成祖细胞（FAP）特异性膜联蛋白A2（ANXA2）敲除小鼠，同时收集肌营养不良患者肌肉活检样本开展研究。在肌营养不良患者及模型小鼠体内，分析血清ANXA2水平与肝脏脂质蓄积程度的相关性；借助RNA测序、质谱分析及多肽文库筛选技术，解析肌营养不良相关肝脂肪变性的发病机制。
研究证实，肌营养不良患者与模型小鼠均存在肝脂肪变性及高脂血症。多组学分析结果显示，肌肉组织内的纤维脂肪生成祖细胞可分泌ANXA2，该蛋白作为关键肌因子，能够诱导肝脏脂肪变性；肌肉特异性过表达ANXA2以及原代细胞干预实验进一步验证了该结论。在动物体内特异性敲除纤维脂肪生成祖细胞的ANXA2基因，可显著改善肌营养不良模型小鼠与高脂饮食喂养小鼠的全身代谢紊乱及肝脂肪变性。
机制层面，纤维脂肪生成祖细胞分泌的ANXA2可结合肝细胞表面特异性ANXA2受体，通过激活固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）信号通路，促进肝脏从头脂肪生成。此外，中和体内ANXA2能够缓解小鼠肝脂肪变性与胰岛素抵抗。综上，肌肉纤维脂肪生成祖细胞来源的ANXA2可通过激活SREBP1c介导的从头脂肪生成通路，诱发肝脂肪变性。
本研究证实ANXA2-SREBP1c通路是介导肌-肝代谢交互的全新机制，提示ANXA2可作为MASLD肝脂肪变性的潜在治疗靶点。
点 评
该研究揭示了肌肉纤维脂肪祖细胞（FAPs）来源的ANXA2通过激活肝细胞SREBP1c介导的从头脂肪合成（DNL），驱动肝脏脂肪变性的新机制。这一发现为理解代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的器官间串扰提供了重要证据。
其核心创新在于：阐明了FAPs作为肌因子的来源细胞，在肌肉-肝脏代谢串扰中发挥关键作用；建立了“肌肉损伤→FAP活化→ANXA2分泌→肝脏SREBP1c激活→脂肪变性”的完整信号轴；为MASLD的“肌源性”发病机制提供了直接证据。这一发现拓展了我们对MASLD作为系统性代谢疾病的认识，提示肌肉健康状态可能直接影响肝脏脂代谢。
但是本研究仍然存在一定的局限性。首先，临床队列规模较小，尚需要更大样本验证；其次，ANXA2如何从FAPs分泌及ANXA2下游具体信号通路仍有待阐明；第三，研究中发现的下调肌因子是否与ANXA2协同作用，值得进一步探索。
未来可开展大规模多中心临床研究验证ANXA2作为MASLD生物标志物和治疗靶点的价值；深入解析ANXA2-ANXA2受体相互作用的结构基础，为开发小分子抑制剂提供依据；探索靶向FAPs活化或ANXA2分泌的上游调控策略；评估ANXA2中和抗体在更广泛MASLD模型（非肌营养不良相关）中的疗效。综上所述，该研究为MASLD的跨器官治疗策略提供了潜在的新思路。
周振华
上海中医药大学附属曙光医院
中西医结合临床博士，研究员，硕士研究生导师，主要从事中医药防治慢性肝病临床和基础研究。上海中医药大学附属曙光医院医务处副处长、上海中医药大学附属曙光医院安徽医院副院长，兼任中国民族医药学会肝病分会秘书长，中华中医药学会肝胆病分会委员，上海市中医药学会肝病分会常务委员兼秘书。
05
Medium-chain inulin reshapes the gut microbiome-metabolome axis to counteract high-fat diet-induced obesity
中链菊粉重塑肠道微生物-代谢组轴，以缓解高脂肪饮食引起的肥胖
Wang Y, Kim E, Cui J, et al. Medium-chain inulin reshapes the gut microbiome-metabolome axis to counteract high-fat diet-induced obesity[J]. Phytomedicine, Published online June 12, 2026. doi:10.1016/j.phymed.2026.158423
菊粉是一种天然膳食纤维，具备多种健康益处，且其生理活性与分子结构密切相关。但中链菊粉的生物活性及其在高脂饮食诱导肥胖中的作用尚不明确。
本研究旨在探究中链菊粉能否通过调节肠道菌群与代谢组，重塑机体代谢稳态，进而改善高脂饮食诱发的肥胖。
将40只雄性C57BL/6小鼠分为普通饲料组、高脂饮食组，以及分别添加1%、3%、5%中链菊粉（平均聚合度12）的高脂饮食干预组，连续饲养12周。检测小鼠体重、生理生化指标、肠道菌群及代谢组，阐明作用机制；采用气相色谱法定量短链脂肪酸；通过16S rRNA测序、液相色谱-串联质谱分别分析盲肠菌群与代谢物；开展相关性分析及通路富集分析，筛选关键菌群-代谢物关联对。
补充中链菊粉可显著抑制小鼠体重增长，3%、5%剂量组小鼠体重增幅分别下降16%、20%；同时提升乙酸、丁酸含量，改善血清与肝脏脂质谱。中链菊粉重塑肠道菌群结构，显著富集粪棒菌属、双歧杆菌属、副萨特氏菌属、狭义梭菌1属、拟杆菌属、乳杆菌属及阿克曼菌属。代谢组学检测发现8种与色氨酸和胆汁酸代谢相关的关键代谢物含量显著升高，且上述代谢物水平与各项代谢改善指标呈显著相关。
中链菊粉可重塑肠道菌群-代谢物轴、促进短链脂肪酸生成，进而缓解高脂饮食诱导的肥胖。该结果提示中链菊粉有望作为功能性益生元，用于干预肥胖相关代谢疾病。
点 评
目前，肥胖与肠道菌群领域的研究重点已由单纯描述菌群丰度变化，逐渐转向解析菌群结构、微生物代谢功能及其与宿主代谢表型之间的关系，并进一步验证关键菌群和代谢物的因果作用。肠道菌群紊乱可通过增强能量获取、破坏肠屏障、诱发代谢性内毒素血症和慢性低度炎症，进而促进脂肪蓄积、胰岛素抵抗及代谢紊乱。菊粉作为一种可发酵膳食纤维，可通过调节肠道菌群及其代谢产物影响脂质代谢，但不同聚合度菊粉的生物学作用尚不明确。
该研究以菊芋来源、平均聚合度为12的中链菊粉为干预物，采用高脂饮食诱导肥胖小鼠模型，结合生理生化指标、肠道组织学、短链脂肪酸检测、16S rRNA测序和非靶向代谢组学评价其作用。研究发现，中链菊粉可减轻体重，改善脂质代谢，减少肝脏脂质沉积。共现网络分析显示，中链菊粉补充后富集的菌属主要包括双歧杆菌属、乳杆菌属和阿克曼菌属等益生菌或潜在有益菌，以及具有潜在代谢调节作用的条件性共生菌。上述菌群变化伴随着短链脂肪酸增加以及色氨酸、胆汁酸和烟酰胺等代谢通路的调整，提示中链菊粉可能通过协同重塑肠道菌群与代谢环境发挥抗肥胖作用。
该研究首先对中链菊粉进行了较完整的纯化和结构表征，明确其平均聚合度、单糖组成、分子量、糖苷键及空间构象，并进一步将结构信息与动物表型、肠道组织学、菌群和代谢组结果相关联。相较于结构和聚合度不明确的普通菊粉研究，以及将菊粉主要作为MCT包埋材料或复配成分的研究，本研究更突出纯化中链菊粉本身的生物学作用，研究设计较为系统。
但本研究也存在一定的局限性，应充分考虑年龄和性别等因素在不同种属小鼠肥胖症中的差异性，若能收集不同年龄和性别肥胖患者的血清与粪便样本进一步验证会更具说服力。此外，研究缺少不同链长及复配形式菊粉的直接比较，中链菊粉作用的结构特异性仍需进一步验证。总体而言，该研究为中链菊粉干预肥胖相关代谢紊乱提供了较为系统的基础实验依据，但仅开展代谢组学与肠道菌群的相关性分析及通路富集分析，其相关作用通路和分子靶点尚需进一步探究与验证。
06
Acacetin ameliorates MASLD by inhibiting the Notch1 pathway in hepatocytes and reprogramming macrophage polarization via Keap1-Nrf2-mediated restraint of ferroptosis
金合欢素通过抑制肝细胞中的Notch1通路，并通过Keap1-Nrf2介导的铁死亡抑制重编程巨噬细胞极化，从而缓解MASLD
Xu J, Ying H, Wang Y, et al. Acacetin ameliorates MASLD by inhibiting the Notch1 pathway in hepatocytes and reprogramming macrophage polarization via Keap1-Nrf2-mediated restraint of ferroptosis[J]. Metabolism, Published online June 7, 2026. doi:10.1016/j.metabol.2026.156670
MASLD是全球发病率最高的慢性肝病，巨噬细胞极化与铁死亡在其疾病进展中发挥关键作用。有研究证实金合欢素对MASLD具有肝脏保护作用，但其具体分子机制尚不明确。本研究以高脂饮食喂养的雄性C57BL/6J小鼠为体内模型，采用腹腔注射方式给予金合欢素干预；体外实验选用RAW264.7细胞、骨髓源性巨噬细胞（BMDM）及AML12肝细胞开展机制验证。
研究结果显示，金合欢素可减少肝细胞内脂质蓄积、抑制肝细胞坏死性凋亡，并阻断肝细胞Notch1信号通路；同时可调控巨噬细胞由促炎M1型向抗炎M2型表型转换，并通过Keap1-Nrf2通路抑制巨噬细胞铁死亡。
机制层面，在肝细胞中，过表达Notch1胞内结构域（N1ICD）会抵消金合欢素的降脂作用；泛素特异性蛋白酶7（USP7）是N1ICD的去泛素化酶，而N1ICD又可上调USP7的转录水平，二者形成正反馈环路。金合欢素能够打破该反馈环路，促进N1ICD泛素化并经蛋白酶体降解。
在巨噬细胞中，铁死亡诱导剂Erastin可部分逆转金合欢素介导的抗炎表型重塑，该过程由线粒体损伤释放线粒体DNA（mtDNA）、继而激活cGAS-STING通路介导；Nrf2抑制剂ML385同样可削弱金合欢素对巨噬细胞铁死亡的抑制作用及其诱导M2型极化的能力。此外，金合欢素可通过结合Keap1蛋白第483位精氨酸位点，竞争性促进Nrf2入核活化。
综上，本研究阐明了金合欢素改善MASLD的肝细胞-巨噬细胞双重细胞调控机制，为MASLD的治疗提供了新的研究思路。
点 评
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发生发展涉及肝细胞脂质代谢紊乱、巨噬细胞极化失衡及多种细胞死亡方式（如坏死性凋亡、铁死亡）等多重机制的交互作用。铁死亡所导致的脂质过氧化、线粒体损伤和mtDNA外漏，可激活cGAS–STING等炎症信号，促使巨噬细胞向M1样促炎表型偏移；M1样巨噬细胞释放的TNF-α、IL-6等炎症因子又会进一步加重肝细胞脂质沉积、炎症反应及坏死性凋亡，从而形成免疫炎症与肝细胞损伤相互放大的恶性循环。金合欢素（Acacetin）作为一种黄酮类化合物，已被证实具有抗炎、抗氧化及降脂作用，但其具体分子机制尚未阐明。
该研究采用高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠模型，并结合AML12肝细胞及RAW264.7、BMDM巨噬细胞模型，揭示了金合欢素改善MASLD的“双细胞类型”机制。在肝细胞中，金合欢素通过破坏USP7–N1ICD正反馈环路，促进N1ICD的K48连接泛素化及蛋白酶体降解，抑制Notch1通路，从而减少脂质合成并增强脂肪酸氧化；在巨噬细胞中，金合欢素通过结合Keap1的Arg483位点促进Nrf2核转位，抑制铁死亡、线粒体损伤及mtDNA释放，进而减弱cGAS–STING通路活化，推动巨噬细胞由M1样向M2样表型重编程。该研究将铁死亡视为促炎性巨噬细胞极化的重要上游因素，并通过条件培养基实验进一步证明，巨噬细胞表型改善可减轻肝细胞脂质蓄积和坏死性凋亡，体现了肝细胞与免疫细胞之间的协同保护效应。
该研究综合运用CHX追踪实验、免疫共沉淀、CETSA热稳定性分析、分子对接及定点突变等多种技术手段，较为系统地从肝细胞和巨噬细胞两个层面阐明了金合欢素的作用机制，明确了USP7-N1ICD及Keap1(Arg483)-Nrf2两个具有成药潜力的关键节点。这不仅为金合欢素及其衍生物的进一步开发提供了坚实的机制基础，也为多靶点、跨细胞类型干预MASLD提供了新的研究思路和治疗策略参考。
但本研究也存在一定局限性：其一，关键信号节点的因果验证主要在体外完成，体内细胞类型特异性的验证（如条件性基因敲除）尚显不足；其二，Notch1通路抑制与肝细胞脂代谢重编程之间完整的下游转录调控网络尚未充分阐明；其三，研究将肝巨噬细胞作为混合群体进行分析，未区分库普弗细胞与浸润单核细胞来源巨噬细胞对金合欢素的差异性反应，有待后续研究进一步细化。此外，动物实验采用腹腔注射给药，鉴于黄酮类化合物普遍存在口服生物利用度低、首过代谢明显的问题，该给药方式虽便于精确控制剂量、减少长期给药的操作误差，但也回避了口服吸收和药代动力学方面的验证，这一选择是否影响后续的临床转化前景，值得商榷。此外，金合欢素作为候选药物的长期疗效与安全性仍需更多研究加以验证。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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