编者按：5月27日至30日，第63届欧洲肝病学会年会（EASL Congress 2026）在西班牙巴塞罗那隆重举行。本次大会上，南京市第二医院杨永峰教授团队表现亮眼，1项口头报告、2项壁报研究入选大会交流，聚焦代谢相关脂肪性肝炎（MASH）核心难题。研究围绕男性 MASH 高发机制、代谢酶核转位驱动病变、运动与限时进食的多器官交互机制展开，揭示棕榈酰化调控相分离、表观遗传重塑及外泌体介导通讯等全新分子机制。系列成果阐明 MASH 性别差异发病根源，为性别特异性靶向治疗、生物标志物开发及生活方式干预提供坚实理论支撑，彰显我国肝病研究的国际前沿水平。

摘要号：OS-040

S-棕榈酰化门控UTY相分离维持Y染色体编码的染色质程序驱动男性偏向性MASH纤维化

S-palmitoylation gates UTY phase separation to sustain a Y chromosome-encoded chromatin program driving male-biased MASH fibrosis

第一作者：李瑞祺；通讯作者：杨永峰

MASH表现出明显的男性高发特征，但这种性别差异的分子基础仍不明确。Y染色体连锁组蛋白去甲基化酶同源基因UTY在啮齿类动物中催化活性缺失，其在肝脏疾病中的作用尚不清楚。

研究者对雄性MASH小鼠与对照组肝脏进行了整合蛋白质组学和S-棕榈酰化蛋白质组学分析，并结合ATAC-seq和H3K27me3 CUT&Tag技术，在UTY敲除的小鼠肝窦内皮细胞（LSECs）中进行表观遗传谱型分析。机制研究采用纯化的UTY-IDR相分离实验、细胞内GFP-UTY凝聚物成像以及结构功能突变体（ΔIDR、半胱氨酸突变为丝氨酸的棕榈酰化失活突变体、催化失活突变体）展开研究。

研究者构建了LSEC特异性UTY条件性敲除小鼠模型（Uty^flox/y;Cdh5-Cre），并喂食24周MASH饮食。此外，研究团队对两个独立的临床队列检测血清IGFBP6（UTY关键下游）水平，并进行完整的NAS评分，随访时间为12至24个月。

结果显示，UTY棕榈酰化在男性MASH肝脏中显著升高，并与ZDHHC17介导的UTY内在无序区域中半胱氨酸残基的修饰水平一致。棕榈酰化驱动了UTY的液-液相分离，形成与染色质相关的凝聚体，招募EZH2并维持H3K27me3在肝窦内皮细胞（LSEC）身份、脂肪酸氧化及抗炎基因位点的沉积，从而将LSEC锁定于一种雄性特异且易感MASH的染色质状态。在雄性小鼠中特异性敲除Uty可恢复窗孔结构，降低脂肪变性、炎症和纤维化程度，使其水平与野生型雌性小鼠无显著差异；而补回野生型UTY可恢复雄性偏向表型，但ΔIDR或棕榈酰化失活的UTY则无法实现该效应。在患者中，肝脏UTY棕榈酰化水平与NAS评分组分及纤维化分期呈相关性；在染色质水平受UTY直接调控的血清IGFBP6在男性中对显著纤维化具有区分能力，并可预测12至24个月内的纤维化进展。

棕榈酰化调控的UTY相分离定义了一条由Y染色体编码的染色质轴，该轴驱动了男性偏好的MASH纤维化。靶向ZDHHC17或UTY的棕榈酰化，并利用血清IGFBP6作为性别分层的生物标志物，为性别特异性的MASH治疗提供了基于机制的策略。

摘要号：TOP-130

ZDHHC17介导的棕榈酰化修饰D2HGDH核转位经HDAC1-H3K27ac通路驱动MASH进展

ZDHHC17-mediated palmitoylation-modified D2HGDH nuclear translocating drives progression of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis via HDAC1-H3K27ac pathways

第一作者：王曦旋；通讯作者：杨永峰

代谢酶异常的核转位是表观遗传失调的新发驱动因素，但其在MASH中的机制及治疗意义仍不明确。本研究旨在阐明D-2-羟基戊二酸脱氢酶（D2HGDH）核转位的作用及其作为MASH治疗靶点的潜力。

利用临床队列、MASH小鼠模型和细胞模型，研究团队开展了包括代谢组学、蛋白质组学结合棕榈酰化蛋白质组学、免疫组织化学/免疫荧光、亚细胞分离、表观基因组多组学以及虚拟筛选在内的综合分析。在MASH进展过程中，肝细胞中的D2HGDH发生核转位，这一现象特异性存在于脂肪肝疾病中。从机制上看，棕榈酰转移酶ZDHHC17催化D2HGDH在半胱氨酸198位的棕榈酰化修饰。该修饰通过影响D2HGDH的线粒体靶向序列和蛋白极性，使其PY型核定位信号与核转运蛋白Transportin-1结合，从而促进D2HGDH进入细胞核。在细胞核内，D2HGDH直接结合并抑制组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1），同时增加α-酮戊二酸水平，导致组蛋白H3赖氨酸27位三甲基化减少和H3K27乙酰化增加。这一表观遗传机制在全基因组范围内重塑染色质可及性，特异性激活脂质生成相关基因的转录，从而促进肝细胞脂质积累。通过基因敲除或虚拟筛选发现的小分子抑制剂TBK1-IN-1靶向ZDHHC17，阻断了D2HGDH的棕榈酰化修饰，在体外和体内均能缓解MASH。

该研究发现了一条由ZDHHC17介导的D2HGDH棕榈酰化驱动的新信号通路，该通路将细胞代谢与核内表观遗传调控相连接，在MASH的发生发展中起关键作用。靶向ZDHHC17与D2HGDH的相互作用可能为MASH提供一种潜在的治疗策略。

摘要号：SAT-123

外泌体TCA循环酶介导的多器官交互揭示运动与日间限时进食促进小鼠MASH消退的代谢机制

Multi-organ crosstalk via exosomal TCA cycle enzymes underlies metabolic benefits of exercise and daytime time-restricted feeding in murine MASH resolution

第一作者：王曦旋、董笑瀛；通讯作者：杨永峰

运动与限时进食（TRF）对MASH的协同益处已得到认可，但其潜在的多组织机制仍不明确。本研究在8周龄雄性小鼠模型中发现，耐力训练联合TRF干预相比单独使用任一手段，能带来更显著的代谢改善效果，其中TRF主要提升全身胰岛素敏感性，而运动则优先改善肝脏脂肪变性和炎症。

为全面解析机体范围内的分子图谱，研究者对关键代谢组织（肝脏、脂肪组织、肌肉）及血浆进行了广泛的多组学分析。整合蛋白质组学与代谢组学分析显示，核心能量代谢通路发生显著重编程，尤以三羧酸循环（TCA循环）最为突出。我们鉴定出一条新的外泌体介导的跨组织通讯通路：运动可刺激骨骼肌来源的外泌体释放TCA循环关键酶OGDH，这些外泌体被肝细胞摄取后，可增强肝脏的β-氧化能力。有趣的是，外泌体中的OGDH发生乳酸化（OGDH Klac），这种修饰会抑制其酶活性。我们进一步发现，在肝细胞中，间歇性禁食（TRF）条件下富含于脂肪组织来源外泌体中的Sirtuin家族蛋白SIRT5可催化OGDH Klac的去乳酸化，从而重新激活其功能。这一机制揭示了运动与TRF联合应用产生协同效应的基础：TRF提供了激活运动诱导的乳酸化的OGDH所必需的SIRT5。关键的是，将经过运动或TRF处理的小鼠外泌体移植给受体小鼠，即可有效改善其脂肪肝状况。

该研究揭示了一种新的器官间通讯机制，即肌肉和脂肪组织来源的外泌体整合运动与禁食信号，以优化肝脏代谢，为基于外泌体的治疗策略在MASH中的应用提供了有力支持。

专家简介

杨永峰 教授

南京市第二医院

医学博士，二级主任医师，教授

南京市第二医院（南京中医药大学附属南京医院）党委书记，肝病学科带头人

中华医学会肝病学分会常委、感染病学分会委员

江苏省中西医结合学会肝病分会主任委员

江苏省医学会感染病学分会副主任委员

《中华肝脏病杂志》《中华传染病杂志》《中华临床感染病杂志》编委

江苏省有突出贡献中青年专家，第10届中国医师奖获得者

江苏省医学重点人才，江苏省卫生拔尖人才

发表第一或通信作者论文100余篇，其中SCI 50篇，主持国家自然科学基金1项，江苏省自然科学基金、江苏省科技厅临床医学专项等课题9项，获江苏省科技进步一等奖等奖项10项

精通肝脏疾病的临床、病理和影像诊断，擅长疑难重症肝病诊治

（来源：《国际肝病》编辑部）

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