前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评聚焦于肝硬化急性失代偿（AD）领域的一项重要前瞻性多中心研究。该研究首次在大样本队列中系统评估了人巨细胞病毒（HCMV）再激活在AD患者中的发生率及临床影响，证实HCMV再激活是90天死亡和ACLF发生的独立危险因素，并初步提示更昔洛韦抗病毒治疗可改善患者短期生存结局，为AD患者建立规范化HCMV监测与干预体系提供了重要循证依据。此外，对本月（2026.4.21—2026.5.20）PubMed上更新的ACLF及肝硬化急性失代偿相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国15家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高询证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

本期责任编辑

陈金军 教授

重庆医科大学附属第二医院感染与肝病中心主任医师、二级教授，博士研究生导师，广东省医学领军人才。临床专注于肝衰竭、肝硬化门脉高压及代谢相关肝病等重要肝病领域。现任广东省精准医学应用学会肝病分会主任委员、重庆市医学会感染病分会副主任委员、广东省医学会肝病分会副主任委员等学术职务。研究方向聚焦终末期肝病，包括肝衰竭及门静脉高压。牵头组织多家三甲医院肝病中心开展肝衰竭与肝硬化门脉高压方向的前瞻性多中心研究，承担传染病重大专项、重点研发课题及国家自然科学基金4项。近5年发表SCI论文60余篇，研究成果发表于Nature Medicine、Journal of Hepatology、Journal of Clinical Investigation等国际顶级期刊，并牵头执笔多项领域专家共识。

本期责任副编辑

洪畅泽

南方医科大学南方医院博士在读研究生，现于伦敦大学学院联合培养，师从陈金军教授与Rajiv Jalan教授。研究方向聚焦肝硬化并发症（尤其是感染）及肝衰竭的病理生理学机制，在非嗜肝病毒感染与ACLF预后、HCMV再激活的临床影响等领域开展了系列研究。以共同第一作者身份发表多篇高水平SCI论文，包括Clinical and Molecular Hepatology（IF 16.9）、Journal of Clinical Investigation（IF 13.6）、Journal of Hepatology（IF 33.0）等国际顶级期刊，并参与发表Nature Medicine（IF 50.0）研究成果。获2024年广州市"菁英计划"留学项目资助。

主题述评

HCMV再激活在AD患者中的临床意义长期被忽视，现有证据多源于小样本回顾性研究，结论分歧较大。南方医院陈金军教授团队牵头联合全国多家肝病中心，依托两项前瞻性多中心队列（共1,013例AD患者），首次在大样本前瞻性研究中证实，AD患者HCMV再激活发生率为4.8%，细菌感染与肝衰竭是其独立相关因素，高危患者中再激活率可超过10%。HCMV再激活显著增加90天死亡风险及28天内ACLF发生风险，在接受肝移植的活动性感染患者中死亡率更高达100%，提示HCMV状态应纳入移植前常规评估。初步数据还显示更昔洛韦治疗可改善患者短期生存，1,000 copies/mL或可作为启动治疗的参考阈值。本研究为AD患者建立规范化HCMV监测与干预体系提供了重要循证依据。

01

研究背景

HCMV作为一种广泛存在的β疱疹病毒，在人群中潜伏感染率极高，中国超过90%的成年人存在HCMV潜伏感染。在免疫功能正常的个体中，HCMV潜伏感染通常不引发临床症状，但当机体免疫功能受损或处于应激状态时，病毒可能重新激活并导致严重疾病。传统观点认为，HCMV再激活主要发生在实体器官移植、造血干细胞移植等免疫抑制人群中。但近年来研究发现，非经典人群中的HCMV再激活同样不容忽视，免疫功能紊乱或严重基础疾病状态均可能成为HCMV再激活的触发因素。

AD患者同样存在显著的免疫功能障碍。研究表明，肝硬化相关免疫缺陷（CAID）是AD患者的核心病理特征之一，其免疫紊乱模式高度类似于脓毒症，兼具系统性炎症激活与免疫抑制并存的双重特征：一方面促炎细胞因子大量释放，引发持续的全身炎症反应；另一方面单核细胞、T淋巴细胞等免疫细胞功能受损，机体抗病原体能力显著下降。这种特殊的免疫微环境，理论上为HCMV从潜伏状态转向再激活提供了关键条件。然而，HCMV再激活在AD患者中的真实发生率及其对临床病程的影响，此前研究证据匮乏且结论分歧较大，亟需高质量的前瞻性多中心研究加以明确。

02

研究结果

HCMV再激活发生率及相关危险因素

两项队列中HCMV再激活发生率均为4.8%，中位病毒载量分别为2.3 log10 copies/mL和2.7 log10 copies/mL。与无再激活患者相比，再激活患者基线时白细胞计数、胆红素、INR及MELD-Na评分均显著升高，细菌感染率和肝衰竭比例也明显更高。合并细菌感染的患者中，HCMV再激活率显著高于无感染者（队列1：7.8% vs. 1.2%，P<0.001；队列2：8.1% vs. 1.9%，P=0.013）；合并肝衰竭（总胆红素≥12 mg/dL）的患者中，再激活率更可高达10%以上（队列1：10.3%；队列2：10.7%）。两队列合并的多变量Logistic回归分析证实，细菌感染（OR 3.794，P=0.002）和肝衰竭（OR 3.093，P=0.001）是HCMV再激活的独立相关因素。

图1. 两队列AD患者及亚组人群的HCMV再激活发生率

HCMV再激活与90天死亡风险

HCMV再激活患者的90天死亡率显著高于无再激活患者（队列1：49.6% vs. 18.1%；队列2：57.1% vs. 15.3%，均P<0.001）。多变量Cox回归分析表明，在调整多个混杂因素后，HCMV再激活仍是90天死亡的独立预测因素（队列1：HR 1.821，P=0.025；队列2：HR 3.156，P=0.005）。在合并细菌感染的亚组中，HCMV再激活者的死亡率同样显著更高（队列1：51.6% vs. 28.6%，P=0.003；队列2：72.7% vs. 28.0%，P<0.001），且再激活患者中肺炎发生率更高（队列1：80.6% vs. 56.8%，P=0.012），提示HCMV可能通过加剧肺损伤进一步恶化预后。

图2. 两队列AD患者及细菌感染亚组中HCMV再激活对90天生存率的影响

HCMV再激活与慢加急性肝衰竭发生风险

在基线无ACLF的患者中，HCMV再激活组28天内新发ACLF的比例显著高于无再激活组（队列1：42.9% vs. 10.9%，P<0.001；队列2：30.0% vs. 7.3%，P=0.039）。将两队列852例基线无ACLF患者合并分析，按感染状态分层后，28天ACLF累积发生率呈梯度递增：无细菌感染且无HCMV者仅为3.4%，单纯细菌感染者为19.0%，单纯HCMV再激活者升至33.3%，而细菌感染合并HCMV再激活者高达40.0%。竞争风险多变量模型进一步证实，无论是否合并细菌感染，HCMV再激活均是28天内ACLF发生的独立预测因素（仅HCMV再激活：调整sHR 1.956，P<0.001；合并细菌感染：调整sHR 2.235，P=0.010）。此外，HCMV再激活合并细菌感染的患者在随访期内发生呼吸衰竭的风险显著高于单纯细菌感染组，提示HCMV可能通过诱发肺损伤成为ACLF进展的重要驱动因素。

图3. HCMV再激活与28天内ACLF发生风险的关系

肝移植及抗病毒治疗

在90天随访期内接受肝移植的32例患者中，3例存在移植前活动性HCMV再激活，术后全部死亡（100%），显著高于无再激活移植患者的24.0%（6/25），强烈提示HCMV状态应纳入移植前常规筛查，并在感染控制前审慎评估移植时机。在抗病毒治疗方面，49例HCMV再激活患者中8例接受了更昔洛韦治疗（≥72小时），治疗组90天无移植生存率优于未治疗组（75% vs. 40.5%）。倾向性评分分析（IPW：HR 0.273，P=0.001；OW：HR 0.211，P=0.003）进一步支持更昔洛韦的生存获益，并提示1,000 copies/mL可作为启动治疗的参考阈值，但仍需更大规模随机对照研究加以验证。

03

研究结论

本研究填补了AD患者HCMV临床管理领域长期缺乏高质量前瞻性证据的空白，为该人群建立规范化HCMV监测与干预体系提供了重要循证基础。基于上述发现，HCMV血清阳性的肝硬化AD患者，尤其是合并细菌感染或肝衰竭的高危人群，应纳入常规HCMV筛查流程，以实现早期识别与及时干预。HCMV状态亦应成为肝移植前评估的必要环节，在感染未得到有效控制前应审慎考虑移植时机 在治疗层面，现有数据初步支持更昔洛韦用于HCMV再激活患者的抗病毒治疗，但受限于样本量，相关结论尚需更大规模随机对照研究加以验证，以明确最佳治疗适应证、启动阈值及疗程，从而推动临床实践规范的进一步完善。

图4. 研究概要图

ACLF论文简评（2026.04-2026.05）

01

Contreras BJ, Romero-Grimaldo B, Sánchez-Rodríguez MB, et al. The linoleic acid-derived leukotoxin 9,10-DiHOME drives immunosuppression in patients with acute-on-chronic liver failure. Hepatology. Published ahead of print 2026 May. doi:10.1097/HEP.0000000000001770 (IF=16.8)

简述：本文通过靶向脂质组学（LC-MS/MS）对93例急性失代偿肝硬化（ADC）患者的308份纵向血浆样本进行分析，在98种脂质介质中发现亚油酸衍生的9,10-二羟基-12-十八碳烯酸（9,10-DiHOME）是慢加急性肝衰竭（ACLF）及细菌感染时唯一显著升高的脂质介质，其水平随病情加重动态上升并在ACLF发生时达峰。机制研究表明，ADC患者白细胞中可溶性环氧化物水解酶（sEH）表达显著上调，该酶负责催化9,10-DiHOME的生成。功能实验证实，9,10-DiHOME可浓度依赖性地抑制多形核白细胞（PMNs）的脱颗粒、氧化爆发及吞噬能力；在单核细胞中，则通过激活PPARγ上调免疫抑制标志物MerTK，并抑制LPS诱导的细胞因子分泌，同时干扰线粒体动力学与自噬过程。体内实验进一步证实，sEH抑制剂TPPU可降低循环9,10-DiHOME水平，逆转腹腔巨噬细胞的M2极化，并显著下调肝脏巨噬细胞中MerTK的表达。

简评：本文将脂质组学与功能免疫学有机整合，虽MerTK作为ACLF免疫抑制的核心标志物已有前期积累，但本研究首次从脂质介质视角揭示其上调的上游调控机制，为ADC/ACLF免疫失调研究填补了重要空白。纵向样本设计动态追踪了9,10-DiHOME水平与疾病进展的时序关联，并以产物/底物比值（9,10-DiHOME/9,10-EpOME）作为sEH活性的代理指标，设计严谨，具备较强的临床转化潜力。此外，sEH作为可干预的药物靶点已在代谢及神经系统疾病领域积累了一定的临床试验经验，本文的动物实验数据为其在肝病领域的适应证拓展提供了有力的概念验证。局限性方面，体外实验使用健康供者白细胞，难以完全还原ADC患者白细胞的病理状态；且9,10-DiHOME对ACLF发生及感染的预测价值尚未达到统计学显著性，其作为临床生物标志物的实用价值仍有待大样本前瞻性研究进一步验证。

02

Xiao Y, Ma L, Li X, et al. MMP8/PPAR-γ regulation of macrophage-mediated inflammatory response in the pathogenesis of acute-on-chronic liver failure. Cell Death Dis. 2026 Apr 27. doi:10.1038/s41419-026-08793-z (IF=9.6)

简述：本文针对HBV相关ACLF的免疫炎症机制，通过整合公共数据库分析、临床队列验证及体内外实验，系统阐明了MMP8/PPAR-γ轴在巨噬细胞介导的系统性炎症中的核心作用。研究通过单细胞RNA测序与GEO数据集交叉分析，在ACLF患者单核巨噬细胞中识别出MMP8为最显著差异表达基因，并在222例临床队列中证实其对HBV相关ACLF具有高诊断效能（AUC=0.978），可辅助预测28/90天死亡率。体外实验证实MMP8通过抑制PPAR-γ促进巨噬细胞M1极化、促炎因子释放及NLRP3/GSDMD介导的焦亡，蛋白互作实验证实二者存在直接结合；小鼠模型进一步验证，MMP8抑制剂显著改善存活率与肝脏炎症，而PPAR-γ拮抗剂可部分逆转上述保护效应。

简评：该研究采用"数据库筛选-临床队列-体内外验证"的递进设计，为ACLF免疫调控机制提供了较完整的证据链。MMP8经由PPAR-γ通路影响巨噬细胞极化与焦亡的发现，丰富了经典"内毒素-巨噬细胞激活-细胞因子风暴"致病模型的分子层次；其在pre-ACLF阶段即已升高、联合现有评分可提升预后预测效能的特点，亦具有一定的临床转化价值。然而，研究存在若干局限：MMP8与PPAR-γ物理互作证据尚不充分，缺乏巨噬细胞特异性条件敲除模型的直接验证，且研究人群局限于HBV相关ACLF，结论的普适性有待拓展。未来结合空间转录组学对肝内MMP8⁺巨噬细胞进行精细表征，将有助于深化对ACLF免疫微环境的理解并推动靶向干预策略的转化。

03

Verma N, Mehtani R, Valsan A, et al. Epidemiology, Predictors of Antimicrobial Resistance and Empiric Treatment Strategies for Spontaneous Bacterial Peritonitis in Cirrhosis: A Multicentre SBP-INDIA Study. Aliment Pharmacol Ther. 2026 May 13 Online ahead of print. doi:10.1111/apt.70716 (IF=6.7)

简述：本文为一项纳入印度13个中心319例培养阳性腹水感染患者的多中心研究，系统评估了肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎(（SBP）患者的耐药流行病学、耐药预测因素及临床结局。结果显示多重耐药菌（MDRO）和碳青霉烯耐药菌（CRO）检出率高达53.6%和24.1%，革兰阴性菌占主导（74.6%）。65.8%的患者合并慢加急性肝衰竭（ACLF），30天和90天生存率仅为62.7%和60.5%。MDRO感染显著降低30天及90天生存率，呼吸衰竭、肝衰竭、系统性炎症、MDRO感染及ACLF严重程度均独立预测死亡。值得注意的是，约1/3培养阳性患者腹水中性粒细胞计数（ANC）低于250/mm³（即NNBA），但其30天和90天死亡率与经典SBP相当。基于上述结果，文章提出了以感染场所、疾病严重程度和耐药风险为核心的分层经验性抗生素治疗框架。

简评：本文是目前印度地区规模最大的肝硬化腹水感染耐药流行病学多中心研究，在高MDRO负担背景下具有重要的临床指导价值。NNBA与经典SBP预后相当这一发现对现行ANC阈值诊断策略提出了重要挑战，提示微生物学证据应在临床决策中占据更重要的地位。文章提出的分层经验性抗生素框架兼顾了感染来源、耐药风险与疾病严重程度，较单一获得途径分类更具精准性，对抗菌药物管理具有实践意义。但该研究以三级转诊中心住院患者为主，耐药率可能高估真实社区水平；部分潜在混杂因素（如既往抗生素暴露史、质子泵抑制剂使用等）未能纳入分析。总体而言，本文为高MDRO负担地区肝硬化腹腔感染的经验性治疗决策提供了重要的循证依据。

各研究中心PI

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