编者按

肝细胞癌（HCC）患者预后受肿瘤进展与肝功能损害双重影响，尤其在肝硬化背景下，门静脉高压（PH）和肝功能障碍可能比肿瘤本身更显著影响生存。随着免疫治疗时代的到来，肝功能失代偿（如腹水、肝性脑病等）作为关键并发症，其临床意义日益凸显。近日，意大利巴勒莫大学Giuseppe Cabibbo教授在JOH杂志发表一篇综述性文章，提出在HCC系统治疗期间，将肝功能失代偿作为一个具有临床意义和预后相关性的中间次要终点的建议，突出了在HCC患者接受系统治疗的过程中仔细监测肝功能以及制定预防失代偿或实现有效再代偿策略的必要性。

文章发表封图

（doi.org/10.1016/j.jhep.2025.07.020.）

肝功能及其失代偿的双重挑战

HCC多数源于慢性肝病（主要为肝硬化），患者生存不仅取决于肿瘤负荷，更与基础肝功能障碍及PH严重程度相关。传统治疗中，肝功能评估（如Child-Turcotte-Pugh分级）是临床试验的重要筛选标准，但免疫治疗已拓展至肝功能更差（如更高ALBI分级）人群，这类患者肝功能失代偿风险显著升高。因此，需将肝功能失代偿与肿瘤进展的竞争性影响分离，独立评估其对预后的作用。

过去五年，晚期HCC治疗从单药酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）转向免疫检查点抑制剂（ICI）组合（如PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF或CTLA-4轴药物），显著提升了响应率和生存获益。然而，这类患者需长期维持治疗或接受序贯方案，肝功能保护成为关键——既要保证初始治疗耐受性，也要为后续治疗创造条件。

肝功能失代偿：被低估的关键预后因素

传统临床试验将肝功能障碍视为静态预测因子，仅纳入CTP A级患者（肝功能代偿良好）。但近期证据表明，肝功能失代偿可能比肿瘤进展更早发生，且是患者生存的关键决定因素——无论早期还是晚期HCC，肝功能失代偿均可独立导致预后恶化。例如，IMbrave150试验（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 vs 索拉非尼）事后分析显示，治疗开始后3个月内发生的早期肝功能失代偿（如腹水、静脉曲张出血等），其死亡风险是肿瘤放射学进展的1.3倍（HR 7.5 vs 5.9），即使无肿瘤进展，失代偿仍显著缩短生存期。

系统治疗时代的肝功能动态管理

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基线评估与动态监测

目前临床试验以CTP A级为纳入标准，但ALBI分级（基于白蛋白-胆红素比值）可更敏感地捕捉肝功能差异——即使同为CTP A级，ALBI 2级患者生存期显著短于1级。然而，ALBI评分仅反映肝储备的半定量状态，无法识别PH相关临床失代偿事件（如腹水、出血）。因此，需结合动态监测（如定期评估ALBI分数变化）与临床事件记录（如首次失代偿时间）。

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免疫治疗下的特殊挑战

免疫治疗可能通过肿瘤快速缓解改善肝功能（如部分患者治疗后肝储备提升），但也可能因PH加剧或药物毒性诱发失代偿。例如，门静脉主干侵犯（Vp4）患者（占IMbrave150的14%）因血流动力学恶化，失代偿风险显著升高；而代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者在免疫治疗中缺乏针对性病因治疗，预后也不尽如人意。

肝功能失代偿的预防与干预策略

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一级预防：病因治疗与PH管理

• 病因治疗：针对乙肝/丙肝的抗病毒治疗可逆转肝硬化，酒精性肝硬化需严格戒酒。
• PH控制：降低门静脉压力，预防静脉曲张出血及非出血性失代偿。
• 肝硬化再代偿：通过病因治愈（如抗病毒治疗、戒酒）及并发症控制（如腹水消退、预防再出血），部分患者可实现肝功能接近CTP A级（Baveno VII标准定义的“再代偿”）。

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二级预防：早期识别与干预

• 监测重点：定期影像学检查（超声/CT）关注门静脉侧支循环、静脉曲张进展；临床评估腹水、黄疸等早期失代偿迹象。
• 治疗调整：一旦发生失代偿（如腹水），需优先处理并发症（利尿剂、腹腔穿刺），必要时暂停系统治疗直至稳定，避免肿瘤进展与肝功能恶化叠加。

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综合支持：代谢与生活方式管理

• 控制代谢合并症（如肥胖、糖尿病）以改善PH；
• 鼓励所有HCC患者戒酒（无论病因）；
• 免疫治疗中，部分CTP B级患者肿瘤缓解后肝功能可能改善，为再代偿干预提供窗口期。

肝功能失代偿作为临床试验终点：现状与建议

目前，肝功能失代偿多作为不良事件（AE）记录，但未纳入主要终点分析。研究表明，早期肝功能失代偿（治疗3个月内无肿瘤进展）对生存的影响独立于肿瘤反应，因此笔者建议：

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• 定义标准化：将“临床肝功能失代偿（CHD）”明确为腹水、静脉曲张出血、肝性脑病或黄疸（无肿瘤进展前提下）。
• 终点分层：短期指标（至失代偿时间、失代偿率）作为次要终点，长期再代偿状态（如肝功能恢复至CTP A级）可作为探索性终点；
• 试验设计优化：前瞻性分层分析（按ALBI分级、CSPH存在与否），避免混杂因素（如基线肝功能差异、Vp4侵犯）。

结 论

肝功能失代偿是接受系统治疗的HCC患者生存的关键限制因素，其影响甚至超过肿瘤进展本身。优化管理需整合多学科策略：通过病因治疗（抗病毒/戒酒）和PH控制预防失代偿，动态监测肝功能并早期干预，同时调整系统治疗方案以平衡疗效与安全性。未来临床试验应将肝功能失代偿作为核心终点之一，结合ALBI评分、病因分层等工具，更精准地评估治疗效果，最终改善患者生存与生活质量。

原文链接：Cabibbo G, Celsa C, Bhoori S, Reiberger T, Pinato DJ, Cammà C, Establishing hepatic decompensation as a meaningful clinical outcome during systemic therapy for hepatocellular carcinoma., Journal of Hepatology, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2025.07.020.

（来源：《国际肝病》编辑部）

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