编者按

2025年11月，美国肝病学会（AASLD）对2023年AASLD实践指南进行了更新，并发布详细更新文章《司美格鲁肽治疗MASH：AASLD实践指南更新》，正式将胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽2.4 mg纳入指南推荐。作为全球首款获批用于MASH治疗的GLP-1受体激动剂，司美格鲁肽的临床应用被赋予明确的循证医学依据，本文基于该实践指南更新原文，并特别邀请清华大学北京清华长庚医院魏来教授解读指南更新对中国临床实践的独特意义，结合临床专家视角，系统梳理司美格鲁肽在MASH治疗中的适应症、患者选择、疗效评估和安全性监测等方面的关键内容。

MASLD全球患病率估算高达37.8%，而其进展性形式代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的患病率也超过5%。在司美格鲁肽获批之前，MASH的药物治疗选择极为有限，美国和欧洲批准了甲状腺素受体β亚型的激动剂瑞司美替罗用于肝纤维化2期和3期的MASH患者，尚未在我国获批。司美格鲁肽在我国已经获批用于糖尿病和肥胖。因此MASH的临床实践中存在大量未被满足的治疗需求。

FDA获批新适应症
ESSENCE试验双终点达标，奠定循证基础

2025年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于Ⅲ期ESSENCE试验第一部分的中期结果，对司美格鲁肽2.4 mg给予了加速批准，用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化（F2-F3期）的MASH患者（图1）。ESSENCE试验是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入1197例经活检确诊为MASH且肝纤维化分期为2期或3期的患者，按2:1比例随机分配至接受每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg或安慰剂治疗，疗程为240周或至发生肝脏相关临床事件。ESSENCE试验的第一部分研究结果，即在第72周对首批800例患者进行计划中期分析。

FDA已批准司美格鲁肽用于治疗伴有中重度纤维化的成人MASH。MASH旧称非酒精性脂肪性肝炎，是一种严重的肝脏疾病。司美格鲁肽最初于2017年获批，目前还可用于治疗肥胖或超重，以及降低心血管高风险人群的心脏病发作等心血管事件风险。

图1. FDA批准司美格鲁肽2.4 mg用于治疗MASH患者的新闻

72周中期分析显示，经过72周的治疗期，司美格鲁肽相较于安慰剂在MASH缓解且无肝纤维化恶化和肝纤维化至少一个级别的改善且无MASH恶化这两个方面都显示出了优势。司美格鲁肽组达到了两项主要组织学终点：

主要终点一：62.9%的患者实现MASH缓解且纤维化无恶化，显著高于安慰剂组的34.3%（P＜0.001）；

主要终点二：36.8%的患者实现纤维化改善≥1级且MASH无恶化，同样显著高于安慰剂组的22.4%（P＜0.001）。

以上两方面的差异均具有统计学意义。值得一提的是，上述两个肝脏组织学终点在不同的亚组人群（包括不同年龄段、性别、基线肝纤维化水平、糖尿病状态和BMI水平）中，均显示出一致的临床获益。这一结果表明，司美格鲁肽对非糖尿病、非肥胖的MASH患者可能也是有效的。

需要强调的是，FDA此次获批为“加速批准”，完全批准将取决于ESSENCE试验的完整结果能否证实其长期临床获益（如降低肝硬化、肝失代偿或肝癌风险），预计于2029年公布。

司美格鲁肽2.4 mg此前已被美国FDA批准用于超重肥胖患者的长期体重管理（2021年）和降低心血管风险（2024年），此次新增MASH适应症使其成为首个在美国获批用于MASH的GLP-1受体激动剂。AASLD实践指南最新更新的发布为现阶段司美格鲁肽在MASH治疗中的合理、安全应用提供了至关重要的循证框架。

专家视角

自美国FDA批准司美格鲁肽用于治疗MASH伴纤维化F2-F3期患者以来，AASLD为推动其临床应用，更新了相应的实践指南。这一举措实质上是将药品监管批准转化为临床实践的具体路径，即推动其在实际诊疗场景中的有效“落地”。对我国肝病医生及MASLD患者而言，此次指南更新具有三方面的重要意义：

01

为我国MASH患者提供了有条件使用该药治疗MASH的可能性

2024年美国FDA批准瑞司美替罗用于MASH合并F2-F3期患者，今年8月又批准了司美格鲁肽的MASH适应症；而我国一直缺乏针对性药物。司美格鲁肽在中国已经被批准用于2型糖尿病和超重/肥胖的治疗，意味着若我国MASH患者同时合并糖尿病或超重/肥胖，在符合国家法规并具备循证医学证据的前提下，医生可考虑处方该药物。换言之，司美格鲁肽在我国获批用于MASH之前，至少对于合并有糖尿病或者超重/肥胖的MASH患者，我们已经有药可用于治疗。

02

需关注远期疗效与安全性数据。

美国FDA批准是基于“绿色通道”加速审批程序，其确切的临床疗效仍有待更长时间的验证。关键需考察240周用药后，对肝硬化、失代偿事件及肝癌发生率等终点指标的影响。因此，我们期待更长期的随访数据，以评估该药在延缓疾病进展、降低肝癌风险方面的效果，并密切关注长期用药的安全性。

03

中国人群的适用性与数据贡献

该研究纳入了相当比例的中国MASH受试者，随着数据不断积累，我们应特别关注中国亚组的疗效与安全性结局。值得强调的是，试验72周结果显示司美格鲁肽对高血压、甘油三酯升高、总胆固醇异常及糖化血红蛋白升高等代谢指标均有改善，这些代谢特征与中国患者疾病谱高度相似，实际上也是导致和加快肝脏纤维化的主要因素。

精准筛选
3类无创检测标准，锁定司美格鲁肽适用人群

指南更新强调，司美格鲁肽适用于不经过肝穿刺的无创评估（NITs）确诊为MASH伴F2-F3纤维化的成人患者。肝活检虽为“金标准”，并且是预测疾病发展的重要基础，但因侵入性、患者不太容易接受，成本高且不易重复，不推荐作为常规诊断手段。指南推荐使用肝脏瞬时弹性测定（VCTE）、核磁共振肝脏弹性测定（MRE）或ELF进行患者筛选，同时应注意除外可能存在肝硬化的患者（图2）。

图2. NITs用于判定司美格鲁肽治疗中度至晚期纤维化（F2-F3期）MASH的患者适用性

（1）VCTE（FibroScan®）

推荐范围：LSM在8-15 kPa之间。

依据：推荐范围与ESSENCE试验中参与者的基线特征一致，且与既往AASLD关于F2-F3纤维化的诊断标准相符。

（2）MRE

推荐范围：MRE-LSM在3.1-4.4 kPa之间。

依据：基于既往研究及先前的AASLD指南，推荐范围为3.1-4.4 kPa，用于识别符合F2-F3期纤维化的患者。

优势：MRE在严重肥胖（BMI＞35 kg/m2）患者中准确性更高，当VCTE结果与临床印象不符或无法实施VCTE检查时可作为优选。

（3）ELF检测

推荐范围：评分在9.2-10.5之间。

依据：在ESSENCE试验中，基线ELF评分的平均（标准差）为9.95（±0.96），范围为7.4-13.2；司美格鲁肽组和安慰剂组中位数（IQR）均为9.9（9.2，10.5）。MAESTRO-NASH（Resmetirom用于MASH合并F2-F3期纤维化治疗的3期临床试验）的患者基线特征也与此类似。基于既往研究，9.2的临界值对检测≥F2期纤维化具有最佳的敏感性和特异性，与ESSENCE试验中ELF的IQR一致，本指南支持将9.2-10.5作为指导司美格鲁肽治疗患者筛选的范围。

（4）临界值与重点排除人群

对于检测值略高于上述范围的患者，如VCTE LSM 15-20 kPa，MRE 4.4-5.0 kPa，ELF 10.5-11.3，指南建议进行个体化决策。在启动治疗前，须通过另一种NIT、横断面影像学（排除肝脏结节轮廓或门静脉高压体征）或血小板计数＞150 000/mm3来确认无肝硬化。指南特别指出，FIB-4指数不应作为决定患者是否适合使用司美格鲁肽的唯一判断标准。

ESSENCE试验纳入了少量饮酒的患者（女性/男性每日不超过20/30克），但排除了饮酒量较高的患者，即符合代谢性和酒精相关性肝病（MetALD）范围的患者。需通过AUDIT-C和磷脂酰乙醇（PEth）检测评估患者饮酒情况。鉴于新数据显示GLP-1受体激动剂可减少酒精渴求，且可能用于治疗酒精使用障碍（AUD），对于中度饮酒的非肝硬化MASH患者，是否启动司美格鲁肽治疗需个体化决策。

司美格鲁肽未被批准用于治疗MASH肝硬化患者。指南明确指出，若VCTE＞20 kPa、MRE＞5.0 kPa、ELF＞11.3和/或存在门静脉高压证据，则不应以治疗MASH为目的使用司美格鲁肽。但对于因其他适应症正在使用司美格鲁肽且伴有代偿期肝硬化的患者，应在密切监测下继续治疗。

专家视角

指南提到的三种推荐方法在我国的现实条件中存在差异：

VCTE是国内目前最广泛使用的无创评估手段，其中以FibroScan及FibroTouch应用较多。FibroScan的推荐界值为8-15 kPa；FibroTouch可参考2018年中华医学会肝病学分会与中国肝炎防治基金会共同发布的《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识》进行数值转换。

MRE受设备与医院资源配置限制，应用较为有限。

ELF检测目前在国内尚未获批自动化定量试剂盒，实际应用存在困难。

因此，VCTE是我国现阶段最可行的无创纤维化评估方法。此外，需强调的是，任何药物治疗都应建立在生活方式干预的基础上，“管住嘴、迈开腿”仍是MASH治疗的基石。

应答标准为导向
72周疗效评估这样判断

指南承认，目前尚无单一的NIT能够在个体层面可靠预测组织学应答。然而，治疗72周后以下指标的改善可能提示有意义的治疗反应（图3）：

MASH缓解：ALT降低≥17 U/L或较基线下降≥20%（基线ALT升高者），或MRI-PDFF所测肝脂肪变程度较基线下降≥30%。

纤维化改善：VCTE-LSM较基线降低≥30%，或MRE-LSM较基线降低≥20%，或ELF评分较基线降低≥0.5分（若初始使用ELF筛选患者）。

图3. 司美格鲁肽治疗中度至晚期纤维化（F2-F3 期）MASH的安全性与治疗反应评估

如果治疗72周后，ALT或NITs指标不仅没有改善反而恶化，应怀疑无应答。对于应答未达到上述阈值但也未恶化的患者，获益不明确，指南建议采取个体化策略，可能需要重新优化生活方式干预，考虑其他治疗选择，并结合进一步随访决定是否继续司美格鲁肽治疗。

专家视角

AASLD指南的制定，正是为了回应实际的临床需求。具体而言，该指南首先界定了适用司美格鲁肽治疗的MASH患者人群。在我国临床实践中，目前仍应基于该药物已获批的2型糖尿病和超重/肥胖适应症进行用药考量。在肝病方面，关键环节在于准确识别处于F2-F3期的患者。实际操作中需完成两方面的排除：一是F1期患者，此类患者有望通过生活方式干预实现病情缓解；二是肝硬化患者，因司美格鲁肽在该人群中的研究证据尚不充分，故暂不推荐使用。

关于肝穿刺在诊疗路径中的作用需明确：若患者已具备肝组织学证据，确认存在F2-F3期纤维化，则可直接作为治疗依据，无需额外进行VCTE检测。然而，基线VCTE检测仍具价值，可为治疗72周后的无创疗效评估提供参照，从而避免重复肝穿刺。即便组织学结果显示适宜治疗，若患者在72周后未能达到预设的无创改善标准，仍可基于该结果评估其远期预后，并据此调整治疗方案。

若患者在良好依从性的前提下，出现肝脏脂肪变性、炎症或纤维化指标全面恶化，则应考虑换用或联合其他治疗策略。随着未来更多药物获批上市，临床医生将具备更丰富的治疗选择，从而为患者提供更为全面和个体化的管理方案。

安全性如何？
胃肠道反应最常见，这些监测要点需牢记

指南在推荐司美格鲁肽2.4 mg临床应用的同时，也明确了其在MASH患者中展现出良好的安全性和耐受性，为临床安全用药提供指引。具体而言，司美格鲁肽显示出良好的肝脏安全性，ESSENCE研究中未发生因肝酶升高而导致的治疗中断，因此建议仅在临床需要时进行肝功能检查。此外，该研究中不良事件与既往司美格鲁肽研究中一致，最常见的不良事件是胃肠道不良反应，这提示患者教育对确保依从性和减少胃肠道不良反应至关重要。

（1）常见不良反应及管理

在ESSENCE试验中，司美格鲁肽组的任何不良事件（86.2% vs. 79.7%）和严重不良事件发生率与安慰剂组相似，因不良事件中止试验的比例甚至略低于安慰剂组（2.6% vs. 3.3%）。

最常见的不良反应为胃肠道反应，包括恶心（36.2%）、腹泻（26.9%）、便秘（22.2%）和呕吐（18.6%），但大多为轻至中度、一过性。

患者教育和剂量递增是提高耐受性的关键。应告知患者司美格鲁肽会增强饱腹感，建议少食多餐、低脂饮食，并在感到饱腹时停止进食。同时保证充足水分摄入，增加膳食纤维和体育活动以缓解便秘。

（2）罕见但严重风险的监测

指南特别提示，临床医生仍需关注其他已知的、尽管罕见但严重的不良反应风险，包括急性肾损伤（多由脱水引起）、有症状的胆囊疾病、胰腺炎、甲状腺C细胞肿瘤、视网膜病变进展及瘦体重减少等，并予以相应监测和管理。

专家视角

安全性方面，多数不良反应的症状轻微，因不良事件导致中止试验比例非常低（<3%）。值得注意的是，并非所有符合纤维化分期的MASH患者都适用司美格鲁肽，其中妊娠期妇女以及有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者禁用。

小 结

本次对2023年AASLD实践指南的更新，及时将新获FDA加速批准的司美格鲁肽纳入MASH治疗推荐，为中重度纤维化患者提供了新的药物治疗选择。基于ESSENCE试验的数据，司美格鲁肽证明了其在改善组织学方面出色的表现，同时基于SELECT、SUSTAIN-6、FLOW等试验证据，表明其对MASH患者常合并的肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和慢性肾病等多重代谢紊乱的综合获益。

展望未来，ESSENCE试验长期结局数据将为司美格鲁肽在MASH治疗中的应用提供进一步证据。同时，司美格鲁肽与其他药物的联合疗法、在更早期或更晚期肝病患者中的探索，以及个体化应答预测生物标志物的发现，将是未来研究的重要方向。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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