编者按：2026年4月9日至11日，第六届大湾区肝病国际论坛暨2026消除病毒性肝炎大会将在广州召开，大会以“消除病毒性肝炎”为主题，汇聚国内外肝病、感染、基础与临床转化、公共卫生等多领域专家，共绘学科蓝图。本刊特邀大会主席、南方医科大学南方医院侯金林教授，围绕“乙肝功能性治愈”及乙肝新药研发进展展开深度对话。现将内容整理成文，以飨读者。

《国际肝病》

随着新药研发的爆发，学界对于“乙肝功能性治愈”的定义在不断演变。在您看来，相较于早期的“临床治愈”标准，现在的终点指标是否有了更严格或更务实的界定？

侯金林教授：这个问题直指核心。网络上关于乙肝功能性治愈话题的讨论很多，其中不乏真知灼见，但也有一些不够专业、甚至存在误导的信息。

回顾过去，无论是在学术界还是患者群体中，常把“转阴”作为目标，但那时在专业的临床评价中，其实缺乏一个非常精确、可量化的定义。例如，过去在使用核苷（酸）类药物（NA）或长效干扰素进行标准治疗后，虽然有时会出现乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，但往往缺乏系统性的数据支撑：比如HBV DNA是否真正转阴并持续检测不到？转阴后需要巩固治疗多久？停药后观察期是多久？这些关键指标在当时并不明确。

近年来，随着疾病认知的深入和治疗手段的进步，“乙肝功能性治愈”的要求变得更为严格和具体。在我国，从2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》首次引入“功能性治愈”或“临床治愈”的概念，到后续版本的不断更新，定义已日趋完善。

到了2022年版指南，对“乙肝功能性治愈”给出了非常明确且严格的界定：即停止治疗后，实现HBsAg转阴（<0.05 IU/mL），伴或不伴抗-HBs出现；同时，高敏HBV DNA检测持续阴性（<10 IU/mL）；肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在cccDNA。这个定义之所以至关重要，是因为它不仅是临床试验的“金标准”，也是指导临床实践的基石。只有达到这样严格的功能性治愈，才能最大程度地阻断疾病进程，显著改善患者的长期预后，有效降低肝硬化、肝癌的发生风险，最终降低死亡率。

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结合近年来在乙肝功能性治愈领域取得的前沿进展，我们是否已经可以说“乙肝功能性治愈的新时代”已经到来？

侯金林教授：这个问题很有挑战性，也切中了当前领域发展的脉搏。我们是否进入了一个全新的治疗阶段，或者说“新时段”？我的答案是：曙光已现，但全面开启仍需时日。

目前，我们广泛使用的口服类药物NAs和长效干扰素，其机制主要是抑制病毒复制，或非特异性的免疫调节。即便经过长期治疗，能够实现功能性治愈的患者比例仍然极低。近年来，大量涌现的新药研发，正从根本上改变这一格局。以我们南方医院为例，过去五年牵头开展了超过50项以“功能性治愈”为目标的临床研究。其中，最具代表性的当属小核酸药物，主要包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）两大类。这类药物直接靶向病毒mRNA，能够全面抑制所有病毒蛋白，尤其是HBsAg的表达。临床数据显示，部分患者在接受治疗后，HBsAg水平便出现“断崖式”下降。在现有24至48周的疗程中，超过90%的患者HBsAg可降至100 IU/mL以下。当然，停药后的复发仍是我们需要攻克的难题。

更令人振奋的是，一些关键性研究已经取得了突破性进展。首先是siRNA药物Xalnesiran的II期研究。这是我们团队参与的一项创新性的平台研究，采用序贯添加新药的策略，共设9个治疗组。2024年发表于《新英格兰医学杂志》的5个治疗组数据显示，Xalnesiran联合长效干扰素治疗一年后，HBsAg转阴率突破了30%；而在基线HBsAg<1000 IU/mL的患者中，转阴率更是高达60%。

其次是ASO药物Bepirovirsen的III期注册研究 (B-Well)：这是一项具有里程碑意义的研究，全球入组1800名无肝硬化的慢乙肝患者，入组标准设定为HBsAg>100 IU/mL且<3000 IU/mL。总疗程 24 周，以 “停药后 24 周持续 HBsAg 阴转且 HBV DNA 检测不到” 作为功能性治愈的核心判定标准。今年1月，该研究宣布达到了预设的主要临床终点。目前，该药物已向中国国家药品监督管理局（CDE）以及美、欧、日药监部门提交上市申请，有望于今年年底或明年年初获批上市。它将有望成为首个以显著降低并最终清除HBsAg为核心目标、专门用于追求功能性治愈的创新药物。我个人认为，这款药物的问世，是具有划时代意义的里程碑事件。

这些激动人心的研究成果，今年将陆续在国内外重要学术会议上公布。我们热切期盼这些药物能尽快在临床落地，惠及患者。这些新药的上市，无疑将为我们实现“健康中国2030”消除肝炎威胁的目标，带来前所未有的希望。

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在近年来的全球多中心研究中，您认为中国学者或中国数据在推动乙肝功能性治愈的进程中，扮演了怎样的关键角色？

侯金林教授：中国在全球乙肝防治版图上的地位，绝不仅仅在于“患者数量多”，更在于我们近二十年来，特别是自2008年国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项启动以来，所构建的坚实研究基础。这促使我们建立并完善了一个集临床诊疗、科研转化与长期随访于一体的国家级综合研究平台。

在这个体系下，我们联合了包括南方医院、北京友谊医院、吉林大学第一医院、上海瑞金医院等多家核心单位，形成了一个覆盖全国的、具有极高专业水准的临床研究网络。这不仅仅是一个“项目”，更是一种临床科研范式的锻炼。

以南方医院为例，我们建立了一套独特的“出组后长期随访与管理”模式。当患者完成某一阶段的临床试验后，并非就此失访，而是被纳入这个综合平台进行终身追踪。我们最核心的工作，就是利用这些海量的真实世界数据，去回答两个终极问题：1）不同治疗方案如何真正影响患者的长期生存质量？ 即如何有效减少肝硬化、肝衰竭的进展，以及如何降低肝癌的发生率。2）对于那部分幸运地实现了“功能性治愈”的患者，长期预后的轨迹是怎样的？

基于这些长期随访，我们开发出了多个具有临床指导价值的预测模型。例如，我们建立了“aMAP”肝癌风险预测模型。 它仅需要输入性别、年龄、白蛋白、胆红素、血小板这五个常规、易得的临床指标，就能通过数学模型，将患者精准地划分为肝癌高风险、中风险和低风险人群。这对于临床管理意义重大：对于高风险人群，我们可以实施更密集的监测，力争“早发现、早干预”，将肝癌的发生扼杀在萌芽状态。

更重要的是，我们建立了“功能性治愈”的预测模型。 通过分析海量数据，我们试图找出哪些患者是“优势人群”，即使用现有或新型药物组合，获得治愈的概率更高。我们提出了一个重要的概念，我称之为“分水岭”指标，用以指导临床决策：

• 第一道分水岭： HBsAg<100 IU/mL。 对于经过核苷类药物治疗后，HBsAg能降至此水平的患者，其预后极佳。数据显示，他们累积5年内实现HBsAg转阴的概率可超过20%。
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• 第二道分水岭： HBsAg<1000 IU/mL。 这是我们公认的“治疗应答优势人群”。无论是继续使用现有口服药物，还是联用新型的siRNA或ASO药物，这部分患者的功能性治愈概率都显著高于普通人群。
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• 第三道分水岭： HBsAg<3000 IU/mL。 这也是当前许多III期注册临床试验（如B-Well研究）选择的入组人群范围（通常设定为>100且<3000 IU/mL）。而对于某些前沿的探索性疗法，如治疗性疫苗，我们则会聚焦于那些HBsAg水平更低（例如<100 IU/mL）的患者进行研究。
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总而言之，正是通过这种由国家专项驱动、多中心协作、并结合长期随访所产生的高质量临床大数据，中国学者才得以提炼出这些关键的临床标志物和治疗策略。我们不仅为全球提供了宝贵的“中国证据”，更重要的是，我们正在为全球乙肝功能性治愈的策略制定，贡献着不可或缺的“中国智慧”。

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作为本届大会的主席，您希望通过展示这些“前沿进展”，向与会的全球专家和临床医生传递一个怎样的核心信号？在通往2030消除目标的道路上，这次大会是否为大家指明了下一个阶段的主攻方向？

侯金林教授：今年恰逢世界卫生组织（WHO）提出“2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁”目标十周年——该目标于2016年5月在巴塞罗那由世界卫生大会正式发起。当时，我非常荣幸能代表亚太肝病学会，在WHO主持下签署了联合声明。这份声明的核心要义在于：消除病毒性肝炎绝非仅仅是医疗行为，它本质上是一项宏大的公共卫生工程。它需要全社会、政府部门、卫生行政部门以及全体医务人员的共同觉醒与行动。

回顾这十年，中国取得的成就举世瞩目，特别是在阻断母婴传播和降低新发感染率方面，我们已走在世界前列。最新数据显示，我国乙肝母婴传播率已降至0.23%。这不仅远低于WHO提出的2030年目标（<2%），更是提前超额完成了任务。在新发感染控制方面，我们面临的挑战依然严峻。中国拥有全球约三分之一的慢乙肝感染者（超过7500万），但目前的诊断率仅为24%。这意味着绝大多数患者尚不知晓自己的感染状态，更未得到治疗。因此，未来的核心战场，必须从“预防”转向“存量管理”，即如何通过“应筛尽筛、应诊尽诊、应治尽治”，将这庞大的存量人群纳入管理体系，从而降低死亡率。以我们广东省为例，省政府已部署在全省57个县及县级市（不含珠三角发达地区）开展大规模筛查，计划筛查2000万人中的70%，目前进度已超过30%。这正是落实“早筛早诊早治”国家战略的关键一步。

我认为本届大会向全球同仁传递了三个核心信号：

首先，乙肝功能性治愈的新时代已经开启。 正如我们在2024年12月《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的小干扰RNA治疗乙肝的研究结果后，著名专家哈利杨森博士所撰写的社论所言：“这是一个联合治疗新时代的黎明。” 本次大会设立了大量关于临床治愈/功能性治愈的前沿议题，众多专家带来的最新报告，都在宣告我们正站在一个全新时代的起点。

其次，明确了下一阶段的主攻方向：从“防新”到“清存”。大会不仅展示了治愈的希望，更强调了公共卫生策略的延续与升级。我们需要双管齐下：一方面，继续巩固母婴阻断的成果；另一方面，必须全力攻克“诊断率低、治疗率低”的难题，通过举国体制，动员各方力量，将隐匿的感染者“找出来、管起来、治好病”。

最后，中国在消除母婴传播上的成功，证明了“举国体制”在应对重大公共卫生挑战时的巨大威力。未来，我们将继续发挥这一优势，结合一线临床专家的深厚积累、公共卫生工作者的不懈努力，以及科技创新的持续驱动，加速推动治愈方案落地，最终造福每一位患者及其家庭，为实现“健康中国2030”和WHO的消除目标贡献力量。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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