国际肝病 发表时间：2026/3/20 17:55:25 浏览量：687
作者：桂林市第三人民医院肝病科主任医师 程书权
编者按
肝纤维化通常以细胞外基质蛋白的过度沉积和交联为主要特征，是肝脏应对各种损伤时的修复反应，作为各种慢性肝病共同的演变环节和病理过程，不仅是肝硬化的积淀过程，更是肝细胞癌变的重要诱因。临床准确评估肝病患者的肝纤维化病理程度和进展状况有助于指导治疗、评估及判断预后。肝活检虽称为肝纤维化诊断的“金”标准，但因其侵入性和潜在的并发症风险，患者不易接受，亦不适合动态观察纤维化的进展情况。无创的血清学标志物一直是临床诊断和监测抗肝纤维化疗效的重要手段，在目前仍缺乏高准确性的理想血清学诊断指标的前提下，相关研究与探索的脚步从未停歇，本文拟就近年国内外报道与开发的有应用前景的新方法介绍如下。
据国外一项最新研究，比较评估血RBP4水平在预测丙型肝炎（CHC）患者肝纤维化程度中的效能，相对于肝硬度值（LSM）、非侵入性纤维化和炎症指数的效能检测研究发现，50例CHC患者RBP4水平显著低于健康人组，并随纤维化程度的增加而逐渐下降（F0-F1=41.4±3.0，F2=39.3±1.4，F3-F4= 35.3±0.5）。肝功能、肝硬度和RBP4在治疗后显著改善。
RBP4与病毒载量、纤维扫描纤维化程度呈负相关，并与血小板和白细胞计数呈正相关。RBP4在截止值＜40.55 ng/mL时可能预测显著纤维化（90.48%的敏感性，62.5%的特异性，ROC=0.811，95%CI：67.5-90.0），在截止值＜35.9 ng/mL时可以预测晚期纤维化（100%的敏感性，100%的特异性，ROC=1.0，95%CI：0.929-1）。认为RBP4表现出卓越的准确性、敏感性、特异性、阳性和阴性预测值，在预测慢性肝病患者的晚期纤维化阶段方面具有优越的诊断性能，可望替代昂贵的侵入性检查。
FSTL-1是一种与多种疾病相关的分泌型糖蛋白，先前的研究表明，FSTL-1通过对巨噬细胞重新编程而促进肝纤维化。近日，来自南京医科大学的一项研究，发现FSTL-1可依据METAVIR评分系统和LSM值，有效识别晚期肝纤维化患者。共有3347例参与研究，对不同纤维化阶段的人肝组织样本免疫荧光染色显示，FSTL-1的表达随着肝纤维化的严重程度而递增，且在成纤维细胞和巨噬细胞中的表达也随着纤维化的进展而增加。
根据肝纤维化程度分为两组（F＜3；F≥3），进展期肝纤维化患者FSTL-1表达中位数从0.80（IQR：0.42~1.44）显著增加至2.08（IQR：1.12~2.83），约2.6倍。诊断晚期肝纤维化的ROC一般为0.83（95%CI：0.74-0.92），敏感性为71.43%，特异性为81.54%。肝组织标本中FSTL-1 mRNA的表达水平与TE检测的LSM值之间亦存在显著的相关性。提示FSTL-1在晚期肝纤维化患者肝组织中的表达明显高于F＜3者，且与肝纤维化程度密切相关。
根据病理评分分组，发现进展性肝纤维化患者血浆FSTL-1水平显著升高，从0.45升高至0.91，P＜0.0001。血浆FSTL-1对肝纤维化的诊断准确率高于FIB-4、AAR、APRI，敏感性为90.48%，特异性为78.46%；血浆FSTL-1和LSM值之间亦存在显著的相关性，FSTL-1 mRNA在肝组织和血浆中的表达呈显著正相关。晚期肝纤维化患者血浆FSTL-1水平中位数显著升高（0.32~0.80），血浆FSTL-1对晚期肝纤维化的诊断准确性ROC为0.89。
比较与FIB-4、APRI和AAR等非侵入性评分工具，表明血浆FSTL-1在诊断晚期肝纤维化方面表现最好，且显著优于上述评分系统。晚期肝纤维化（F≥3）、小叶坏死（N≥2）和交界性肝炎（I≥2）患者的血浆FSTL-1水平显著高于这些病情程度较轻的患者。血浆FSTL-1与LSM呈强相关（r=0.69，P＜0.0001），与FIB-4呈中度相关（r=0.42，P＜0.0001），与APRI呈弱相关（r=0.35，P＜0.0001）。此外，血浆FSTL-1与肝功能指标的相关性较弱。多元回归分析显示，血浆FSTL1水平是肝纤维化的独立预测因子。
Endocan是一种循环蛋白多糖，参与人体免疫、炎症和内皮生成等多种功能，为炎症、肿瘤和血管生成增加的重要血清标志物。国外一项研究在147例脂肪肝患者中发现Endocan本身对晚期纤维化的鉴别能力很差（AUC=0.667）。但在血清学模型中加入Endocan检测，AUC升高至0.84（晚期纤维化），诊断特异性为86.36%，敏感性为72.41%。同时Endocan是肝纤维化BARD评分中的独立预测因子。
PRO-C3是在肝纤维化形成过程中，由于Ⅲ型胶原逐渐积累而释放入血的特异性蛋白片段，因此近年被视为一种能够直接反映肝纤维化存在及其程度的血清标志物。据南京大学鼓楼医院等报道，324例未接受过治疗的CHB患者，采用酶联免疫吸附方法检测血清PRO-C3，配合高尔基体73（GP73）、LSM、FIB-4和天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值(APRI)评分等，判别CHB相关显著和进展期纤维化的诊断价值。
结果显示，显著期（S2-3）和进展期纤维化（S3-4）患者的PRO-C3水平均显著高于无和轻度（S0-2）纤维化患者（P＜0.001）。多因素回归分析显示，在校正性别、年龄、体重指数、肝酶和HBVDNA水平等混杂因素后，PRO-C3依然是显著纤维化和进展期纤维化的独立预测因子。PRO-C3诊断显著纤维化的ROC曲线下面积（AUC）为0.81（0.74-0.87），进展期纤维化的AUC为0.80（0.73-0.86）。PRO-C3和GP73联合使用时，其诊断显著纤维化的AUC高达0.84（0.77-0.89），显著高于FIB-4、APRI、LSM。
在诊断进展期纤维化方面，PRO-C3及PRO-C3联合GP73的效能均优于FIB-4，并与LSM、APRI相当。认为PRO-C3是CHB相关肝纤维化的独立预测因子，与GP73联合在诊断CHB患者显著肝纤维化和进展期肝纤维化方面的效能与LSM相当，为监测CHB相关肝纤维化进展提供了新的选择。
国外新近的研究还发现，PRO-C3反映了肝内的细胞外基质（ECM）的实际形成即纤维化的发生情况，270例CHC患者，根据基线活检分组，PRO-C3随纤维化的Ishak评分而增加，对肝硬化显著纤维化的AUC为0.75。对显著纤维化和肝硬化的诊断效率分别达0.85和0.90。认为PRO-C3可能是HCV感染中肝纤维化的重要标志物。
据苏州市第五人民医院新近发表的一项回顾性研究，纳入未治疗的CHB肝穿队列患者161例，检测血清CACs，同时纳入常规血清学指标及纤维化指标进行统计分析。结果发现，患者CACs在中、重度纤维化组中显著高于无或轻度纤维化组；CACs水平与肝脏纤维化分级及肝纤维评分系统呈显著正相关，也与ALT、AST、GGT等炎症指标呈显著正相关。多元回归分析显示，CACs和血小板水平（PLT）是CHB者肝脏纤维化的独立影响因素。ROC曲线数据表明，相较于APRI、FIB-4等临床指标，CACs与PLT构建的联合模型可显著提高对肝脏纤维化分级的诊断效能。
此外，CACs、PLT等指标还可作为经典肝脏纤维化的补充指标。CACs联合PLT预测模型能够在一定程度上补充临床现有肝脏纤维化评估体系的不足，进一步提高临床上对慢乙肝患者肝脏纤维化评估的准确性，有望成为CHB患者诊疗进程中肝脏纤维化评估的新型无创性检查方法。
CK18为一种中间丝蛋白，是被研究较多的诊断NASH的生物标志物之一。CK18在细胞凋亡时被切割为CK18 M30和CK18 M65两个片段。据2025发表的一项荟萃分析，包括9137名患者的63项研究被纳入，根据METAVIR评分系统，CK18 M30用于诊断显著肝炎、纤维化≥F1、≥F2、≥F3和=F4的总ROC分别为0.82、0.75、0.78、0.78和0.76，平均截止值分别为264.3、188.0、276.9、322.8和169.4 U/L。通过M65检测显著肝炎、纤维化≥F1、≥F2和=F4的总ROC分别为0.79、0.70、0.76、0.64和0.72，平均截止值分别为541.1、417.6、500.1、424.6和674.0 U/L。亚洲者水平较非亚洲者高79.7 U/L。认为CK18尤其M30和M65片段，有望作为慢性肝病患者肝炎和纤维化分期的候选标志物。
肝星状细胞（HSCs）因驱动肝纤维化而备受关注，新近来自多个国家研究人员通过基因编辑技术将其从小鼠体内精准清除后，意外发现肝脏体积缩减15%，代谢酶分布全面紊乱，再生能力骤降40%，更令人震惊的是，原本规律分区的解毒系统竟错位重组。
深入研究揭示，HSCs通过分泌神秘蛋白RSPO3，在肝脏内编织出一张精密的“分子导航网”。这种蛋白浓度从肝小叶中央静脉到门静脉呈现梯度分布，像GPS信号般指导着不同区域的肝细胞表达特定代谢酶。
当研究人员敲除HSCs中的RSPO3基因后，小鼠的酒精代谢能力暴跌68%，药物解毒效率下降54%，更在毒素攻击下展现出极大差异——面对中央区毒素存活率提升42%，遭遇门静脉毒素时死亡率却飙升3倍。因此认为HSCs的非纤维化功能才是维持肝脏稳态的关键。主要是HSCs通过分泌RSPO3激活肝细胞的WNT/β-catenin信号通路，这一通路是肝脏分区和功能的核心调控者。RSPO3的缺失直接导致肝细胞代谢“地图”混乱，再生与修复能力失调。研究发现，HSCs分泌的RSPO3形成从中央到门静脉的浓度梯度，通过激活LGR4/5受体，维持各分区标志物的精准表达。
研究团队分析了酒精性肝病（ALD）和代谢相关脂肪肝（MASLD）患者的肝组织样本，发现疾病早期HSCs高表达RSPO3，WNT信号活跃，肝脏功能尚可维持，晚期纤维化RSPO3则表达骤降，伴随代谢紊乱和再生能力衰竭。表明RSPO3水平可作为肝病预后的生物标志物，高表达患者生存率显著提升。目前市售有多种检测R-spondin3的试剂盒可供选择，用于体外定量分析人血清、血浆等生物体液中的RSPO3含量。
sST2作为一种能同时反映炎症、纤维化及心肌牵张力的新型生物标志物，广泛用于对心衰患者的危险分层、预后评估及个体化治疗中。生长刺激表达基因2蛋白（ST2）属白细胞介素-1（IL-1）受体家族，也称为1型白细胞介素-1受体（IL1RL-1），位于人类2号染色体的ST2基因，由基因启动子剪接后，即可编码sST2。
临床发现，IL-1/ST2信号轴与多种肝脏疾病进展和预后有关。IL-33是新近发现的IL-1家族相关的细胞因子，主要存在于细胞核内。研究显示，IL-33可被分泌到胞外呈游离性IL-33并与ST2结合后在不同疾病或病理过程中发挥作用。
既往的研究表明，慢性肝炎纤维化患者中的IL-33/ST2信号轴通过诱导肥大细胞、Th2细胞等，促使其分泌IL-13、IL-5等起到促炎反应作用。sST2作为诱饵受体与ST2的功能性亚型-跨膜受体型ST2竞争性结合IL-33后，消耗或减弱IL-33的生物学效应。
研究发现，在人和小鼠肝纤维化模型中局部肝组织中IL-33/ST2水平明显升高，其促纤维化的功能通过ST2作用于肝脏的固有免疫淋巴细胞并活化实现。国外一项纳入180例肝硬化患者的研究结果显示，患者外周血中IL-33、sST2蛋白水平较健康对照组显著升高，且与肝功能受损和肝纤维化程度呈正相关，而与患者的生存时间呈负相关，sST2有望成为新的纤维化无创检测指标。
南昌大学通过分析天门冬氨酸氨基转移酶与血小板计数的比值（APRI）、γ-谷氨酰胺转肽酶与血小板计数的比值（GPR）和酒精性肝病（ALD）患者肝脏纤维化程度的相关性，讨论其临床应用价值。研究纳入73例患者，完善各种实验室血液检查和肝脏弹性硬度检测等相关指标，计算GPR、APRI。
结果发现，在ALD中，当GPR≥0.535时，患者存在明显肝纤维化，ROC曲线下面积为0.900，灵敏度85.1%，特异度达88.5%。APRI≥0.435时，患者存在明显肝纤维化，ROC曲线下面积为0.863，灵敏度达87.2%，特异度76.9%，相关分析发现，GPR与APRI和肝纤维化分期均呈正相关（P＜0.001），认为二者均可作为ALD患者肝纤维化严重程度判断的有用指标，当APRI≥0.435，GPR≥0.535时，可预示患者存在病理分级≥F2的肝纤维化。
在既往研究中，APRI和FIB-4（纤维化-4指数）的敏感度与特异度通常以双重截断值报告，即高阈值（特异性≥90%-95%）与低阈值（敏感度≥90%-95%）。2015年WHO指南优先推荐持续ALT异常且高HBVDNA载量（＞20 000 IU/mL），以及30岁以者无论ALT或HBV DNA水平，基于临床提示肝硬化或成人APRI评分＞2.0患者接受抗病毒治疗。但选择APRI评分＞2.0高阈值的代价是可能漏诊至少50%的肝硬化患者。
随着抗病毒治疗成本下降及可及性提升，当前目标转向早期诊断肝纤维化并扩大治疗范围，以预防肝硬化及并发症。国外一项最新发表的研究，评估了APRI、FIB-4及瞬时弹性成像（如FibroScan）对比肝活检在肝纤维化及肝硬化分期中的诊断准确性，为2024年WHO的CHB诊疗指南制定了新的非侵入性检测截断值。研究者检索2014年1月至2025年2月间以任何语言发表的全部研究，包含APRI、FIB-4和肝硬度（LSM）与肝活检有横断面数据者，共211项研究符合。通过系统综述与荟萃分析，提供出迄今为止最全面的关于APRI、FIB-4和LSM在CHB者中评估肝纤维化和肝硬化诊断准确性的数据。
基于这些结果，WHO推荐以下关键截断值作为资源有限地区优先启动抗病毒治疗的标准：显著纤维化（≥F2）：APRI＞0.5或LSM＞7.0 kPa；肝硬化（F4）：APRI＞1.0或LSM＞12.5 kPa，显示有最小化的假阴性结果，最低的漏诊率（6.8%）。
APASL 2025年会披露，AI在肝病诊断方面发表的一项研究，回顾了近年来AI在肝病诊断中的进展，指出AI技术通过机器学习（ML）、深度学习（DL）和自然语言处理（NLP）等方法，在影像分析、生物标志物识别和临床决策支持等方面取得了显著成果。例如，卷积神经网络（CNN）在区分肝脏病变和评估纤维化严重程度方面达到了90%以上的准确率；DL模型则通过减少活检分析中的变异性，提高了组织病理学的分类准确性。这些技术的应用不仅提高了肝病诊断的准确性和效率，还有助于优化患者的临床治疗方案。
总之，血清学指标具有无创、操作简便、重复性好、可批量检测等诸多优势，受到医患双方的一致青睐，也是近年来国内外研究与开发探索的热点之一。尤其对于在慢性肝脏疾病纤维化及肝硬化病情观察和程度评估方面，更受推崇。但也应该看到的是，上述研究虽为可喜的苗头，但毕竟均为各医院或研究者初步探索的“一家之言”，尚缺乏大样本、多中心有深度的进一步数据支撑与佐证。最终能否在临床广泛运用仍有待于时间检验。临床期盼有新的非肝活检途径、非影像学技术的并可与二者媲美的，更加简洁明快、更为敏感、通量更高、重复性更好的血清学新指标的问世。
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