编者按：自身免疫性肝病是一组由异常免疫反应介导的慢性肝胆损伤性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、IgG4相关硬化性胆管炎等。这些疾病在发病机制、临床表现及治疗策略上各有特点，但均与免疫系统异常激活密切相关。近年来，肠道菌群通过肠-肝轴在免疫调控中的作用日益凸显，为疾病机制探索和治疗策略创新提供了新视角。在第五届南香山门脉高压论坛上，上海交通大学医学院附属仁济医院马雄团队唐茹琦教授在主题报告中，系统阐述了肠道菌群在原发性胆汁性胆管炎中的最新进展。

原发性胆汁性胆管炎概述

原发性胆汁性胆管炎是一种免疫介导的、以肝内小叶间胆管损伤为主要特点的慢性胆汁淤积性肝病。其发病率呈逐年上升趋势。PBC的发病机制涉及自身抗原PDC-E2的异常暴露，引发胆管局部炎症和损伤，进而导致胆汁淤积、肝纤维化甚至肝硬化。胆管数量减少和肝纤维化加剧是疾病进展的重要标志。目前PBC临床面临的主要问题包括约三分之一患者对常规治疗（如UDCA）应答不佳，以及缺乏有效的免疫调控治疗手段。因此，寻找早期预测标志物、揭示新的发病机制成为当前研究的重点方向。

肠-肝轴与肠道菌群的作用机制

肝脏与肠道通过门静脉、胆道、淋巴系统和全身血液循环构成密切的双向通信通路，即“肠-肝轴”。肝脏通过胆道向肠道输送胆汁酸、胆固醇、磷脂等成分，而肠道则通过门静脉向肝脏输送微生物代谢产物、病原体相关分子模式等。肠道菌群作为此轴线的核心组成部分，其结构紊乱会直接影响肝脏免疫与代谢稳态。

PBC肠道菌群特征与肠型分类

通过宏基因组学、代谢组学等多组学分析发现，PBC患者肠道菌群在物种分类和功能基因水平上与健康人群存在显著差异。根据菌群组成特征，PBC患者基线肠道菌群可分为两种肠型：高梭菌肠型和低梭菌肠型。梭菌纲细菌（Clostridia spp.）是两种肠型主要差异细菌。

高梭菌肠型的微生物多样性与健康人群相似，而低梭菌肠型多样性显著下降，微生物组成与健康人群显著不同。临床表型方面，低梭菌肠型患者抗gp210抗体阳性率显著升高（57% vs. 29%），且对UDCA治疗不应答的比例明显更高（41% vs. 20%）。多个独立队列验证显示，低梭菌肠型患者对UDCA治疗不应答的风险是高梭菌肠型的近两倍。

在功能特征方面，低梭菌肠型表现出多种代谢通路异常，包括黏蛋白降解、胆汁酸代谢、氨基酸降解等通路活性改变，同时细菌毒力因子产生增加，而丁酸代谢等免疫调节和肠屏障保护相关通路显著下调。UDCA治疗后，高梭菌肠型的菌群组成趋近健康对照，而低梭菌肠型则未发生显著改变，提示其菌群生态更具顽固性。

临床应用：PBC患者UDCA治疗疗效与其基线肠道菌群结构有关，可通过微生物标志物预测患者的治疗效果与预后。

研究摘要图示（引自讲者会议幻灯）

菌群代谢物与免疫调控的机制研究

肠道菌群代谢物在自身免疫性肝病的发生发展中发挥关键作用。菌群失衡导致细菌移位，促炎性微生物分子模式增加，同时具有免疫抑制作用的代谢物如短链脂肪酸减少。其中，丁酸作为一种重要的菌群代谢产物，与PBC的免疫调控密切相关。研究发现，丁酸水平与肝损伤指标呈负相关，在UDCA应答者中丁酸水平较高。

机制研究表明，丁酸通过促进骨髓源性抑制细胞的扩增和功能来缓解自身免疫性肝损伤。MDSCs在PBC患者肝内明显扩增，其数量与UDCA治疗应答率正相关，通过高表达一氧化氮抑制T细胞增殖。丁酸可通过增强MDSCs的脂肪酸氧化代谢，促进其免疫抑制功能；同时作为组蛋白去乙酰化抑制剂，上调MDSCs中PPARD、CPT1A等FAO关键基因的H3K27ac修饰水平，促进基因转录。动物实验证实，补充丁酸或产丁酸细菌可显著缓解自身免疫性胆管炎模型小鼠的肝脏病理损伤，而使用万古霉素清除产丁酸菌则加重疾病表型。

研究摘要图示（引自讲者会议幻灯）

临床转化与治疗展望

在临床转化方面，研究发现UDCA治疗不应答的PBC患者存在MDSCs功能缺陷，且与脂肪酸氧化代谢抑制相关。体外实验中，添加丁酸可显著增强不应答患者MDSCs的免疫抑制功能，使其接近应答者水平，证实了丁酸在纠正PBC患者MDSCs功能缺陷中的治疗潜力。基于肠道菌群在自身免疫性肝病中的关键作用，多种微生态调控策略被提出，包括粪菌移植、噬菌体治疗、工程菌应用、益生元及后生元补充等，这些策略旨在恢复肠道微生态平衡，为肝病防治提供新的方向。

专家简介

马雄

上海交通大学医学院附属仁济医院

二级教授，主任医师，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，百千万人才工程国家级入选者，上海交通大学特聘教授。现任上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科主任、衰老与组织修复研究院院长，上海市消化疾病研究所副所长。马雄教授长期从事自身免疫性肝病发病机制及转化研究工作。主持国家自然科学基金国际合作与交流项目、国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年科学基金等国家级项目。在Lancet、Gastroenterology、Journal of Hepatology、Gut、Nature Communications等国际著名期刊上发表论文70余篇。以第一完成人获得高等学校科学研究优秀成果科学技术进步一等奖等奖励。

唐茹琦

上海交通大学医学院附属仁济医院

博士，上海交通大学医学院附属仁济医院研究员，上海市消化疾病研究所副所长。研究聚焦于自身免疫性肝病的发病机制，主要探讨遗传易感性与肠道菌群对肝脏免疫的调控作用。主持国家自然科学基金优秀青年等项目，入选上海市青年学术带头人。获得Gilead亚洲肝病青年学者奖，教育部高等学校科技进步一等奖（第三完成人）。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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