编者按

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是全球范围内日趋严重的健康问题。肝脏作为人体的代谢中心，通过整合来自胃肠道和脂肪组织的信号，调节碳水化合物、脂质和氨基酸的代谢。然而，肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢失调会扰乱这些代谢途径，导致MASLD和MASH的发生。近日，一项发表于Journal of Hepatology的综述系统解析了MASLD和MASH中肠道-脂肪组织-肝脏轴的代谢通量，重点探讨了新生脂合成（DNL）、饮食底物（如葡萄糖和果糖）以及肝脏线粒体功能在MASLD进展中的作用。

肝脏的代谢功能与MASLD/MASH

肝脏通过门静脉接收胃肠道中富含营养的血液，是调节葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的关键器官。胃肠道来源的信号，包括微生物代谢产物、激素和营养素，影响着肝脏的脂质合成、氧化和葡萄糖生成等过程。此外，脂肪组织通过释放非酯化脂肪酸（NEFAs）和脂肪细胞因子进一步调节肝脏的脂质和葡萄糖代谢。肝脏通过整合多个来源的信号，在适应机体对饮食摄入和能量需求变化方面发挥着至关重要的作用。

MASLD的特征是肝脏中甘油三酯积累超过肝重量的5%，而MASH则进一步表现为脂肪变性、肝细胞气球样变、炎症及纤维化。肝细胞从循环中吸收脂肪酸，将其转化为甘油三酯，并通过DNL途径从非碳水化合物来源合成甘油三酯。这些脂质主要储存在脂质滴（LDs）中或以极低密度脂蛋白（VLDL）的形式输出到外周器官。通常情况下，来自脂肪组织的系统性NEFAs约占肝脏甘油三酯池的60%，饮食脂肪约占15%，而DNL约占25%。然而，在MASLD中，肝脏DNL和来自脂肪组织的NEFA通量增加，导致脂质积累增加。

DNL与肠道代谢对MASLD的贡献

DNL是将葡萄糖、果糖以及其他代谢中间产物（如乳酸、乙酸和氨基酸）转化为脂肪酸的过程。在MASLD和MASH患者中，DNL水平升高，且与肝脏胰岛素敏感性降低呈负相关。DNL过程始于三羧酸（TCA）循环中的柠檬酸通过柠檬酸/异柠檬酸转运体（CiC）输出到细胞质，并通过ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）。Acetyl-CoA还可以通过酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）或其他替代途径（如过氧化物酶体氧化、肉碱乙酰转移酶（CrAT）或乙酰乙酰辅酶A合成酶（AACS））从乙酸生成。Acetyl-CoA随后被乙酰辅酶A羧化酶（ACC）转化为丙二酰辅酶A，这是脂肪酸合成酶（FAS）形成脂肪酸链骨架的关键步骤。最终，脂肪酸链被硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）不饱和化，并通过二酰甘油O-酰基转移酶-2（DGAT2）在脂质滴表面加工成甘油三酯。Acetyl-CoA还通过甲羟戊酸途径合成胆固醇，或进入细胞核影响组蛋白乙酰化和基因表达，从而将底物供应与转录控制联系起来。

葡萄糖是DNL的主要碳水化合物底物。小肠摄入葡萄糖后通过钠-葡萄糖共转运体（SGLT1）吸收，并通过GLUT2将葡萄糖转运到门静脉循环，随后主要通过胰岛素非依赖途径进入肝细胞。磷酸化后的葡萄糖-6-磷酸（G6P）可通过糖酵解、糖原储存或磷酸戊糖途径产生NADPH，这些途径都会影响DNL的通量。近期研究发现，在健康成年人进行口服葡萄糖耐量试验后，血液中的乳酸浓度在葡萄糖浓度之前上升，且在120分钟后，超过三分之一的葡萄糖转化为血乳酸。这表明，除了葡萄糖外，乳酸也是肝脏的重要底物。

果糖也是DNL的关键底物。果糖主要通过GLUT5转运体在小肠中被吸收，并通过酮己糖激酶（KHK）代谢为果糖-1-磷酸。与葡萄糖不同，果糖的代谢绕过了磷酸果糖激酶和果糖-1,6-二磷酸酶的限速步骤，从而快速生成柠檬酸和Acetyl-CoA，促进肝脏DNL。此外，果糖还通过增加SREBP1c和ChREBP的活性，进一步增加DNL途径中酶的表达，从而提供“双重打击”以促进DNL。

肝脏线粒体功能与DNL的相互关系

作为肝脏代谢的中心调节器，线粒体通过氧化磷酸化协调碳水化合物和脂肪酸的代谢，为能量生产提供动力。合成一个棕榈酸分子需要7个ATP和14个NADPH，这表明DNL与线粒体活性之间紧密耦合非常重要。体外和体内评估显示，与无病理的瘦人相比，MASLD患者的肝脏β-氧化和TCA循环活性增加。然而，随着MASLD进展为MASH，脂肪酸氧化通常下降，一些研究使用高分辨率呼吸测量表明，复合物I和Ⅲ等电子传输和ROS生成的关键位点可能存在缺陷。血糖或糖尿病主要导致线粒体功能降低，主要原因为患有2型糖尿病且MASH程度相同的个体表现出线粒体适应性受损、复合物Ⅱ链接的氧化磷酸化减少和氧化应激增加。

线粒体功能障碍在MASH中表现为结构异常，包括线粒体肿胀、嵴碎片化和线粒体密度降低。这些异常与自噬的选择性形式——线粒体自噬的缺陷有关，后者针对受损的线粒体进行降解。AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是线粒体生物发生和线粒体自噬的关键调节因子。在肝细胞中，AMPK通过脂肪酸酰基辅酶A与其1型异构体的特定位点结合而被变构激活，这通过磷酸化ACC增加脂肪酸氧化。然而，在MASH中，细菌信号（如脂多糖）和炎症细胞因子[如肿瘤坏死因子α（TNFα）]抑制AMPK，减少线粒体生物发生和线粒体自噬。小分子AMPK激动剂（如PXL770）在临床试验中显示出降低脂肪生成和改善胰岛素敏感性的潜力。

脂肪组织与肝脏的相互作用在MASH中的作用

肝脏可吸收约25%进入体循环的脂肪酸。脂肪组织根据功能特性分为两类：棕色脂肪组织（主要参与产热）和白色脂肪组织（作为循环脂肪酸的主要来源）。白色脂肪组织由脂肪细胞及多种基质细胞共同构成，其中内皮细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞和免疫细胞等非脂肪细胞数量约为脂肪细胞的3倍。大约90%的脂肪细胞体积被含有甘油三酯的脂质滴占据。根据解剖位置差异，白色脂肪组织可分为皮下脂肪（占总体脂肪量的80%）和内脏脂肪（男性占10%~20%，女性占5%~10%），两者对肝脏代谢的影响存在显著差异。

临床上，腰臀比常被用于间接评估内脏脂肪与臀股皮下脂肪的比例，该指标可独立预测肝脏脂肪变性。然而，肝脏脂肪变性增加是由内脏脂肪增加还是臀大肌脂肪减少导致的尚不清楚。近期基于英国生物银行数据的孟德尔随机化研究发现，在排除总脂肪量干扰后，腰围增加仍与MASLD风险显著正相关，而BMI本身在控制腰围后无独立影响。这些研究在小鼠中也得到了证实，将皮下脂肪移植至肥胖小鼠的内脏区域可显著改善肝脏脂肪变性及胰岛素抵抗，反之切除皮下脂肪则加速代谢紊乱。这些数据表明，皮下脂肪组织扩张受损而非内脏脂肪增加是驱动MASLD的关键因素。

脂肪组织中的脂肪酸通过甘油三酯水解（脂解）释放到血液中。脂解受促脂解激素（如肾上腺素）和抗脂解激素（如胰岛素）紧密调节。胰岛素通常抑制脂肪组织脂解，但在MASLD患者中，胰岛素在餐后期间抑制肝脏NEFA输送的作用受损。多项临床研究证实，脂肪组织胰岛素抵抗程度与肝脏脂肪变性严重度密切相关，且对2型糖尿病患者肝纤维化进展的预测价值超过肝脏脂质沉积程度本身。

小 结

肝脏作为机体代谢中心，通过整合来自肠道和脂肪组织的信号调节机体的代谢反应。MASLD和MASH的发生与这些代谢途径的紊乱密切相关。DNL在MASLD进展中起核心作用，受饮食底物可用性和胰岛素抵抗的驱动。这种代谢失衡因线粒体功能障碍而加剧，后者以结构异常和氧化能力受损为特征，进一步加剧疾病严重程度。肝脏对不同燃料的代谢灵活性和相对冷漠性，强调了降低来自脂肪组织和胃肠道的底物流量的代谢靶标对于MASH治疗的重要性。未来的研究应聚焦于揭示乳酸、乙酸和氨基酸等底物在DNL中的复杂作用，以及它们与肝星状细胞和肝纤维化的具体联系。此外，研究肝脏内的区域代谢变化和器官间相互作用，特别是脂肪组织与肝脏之间的相互作用，有望揭示新的治疗靶点。最后，开发针对线粒体的干预措施，通过诱导无效循环来减少脂肪组织NEFA的释放并耗尽肝脏中的Acetyl-CoA，可能为解决MASH的代谢和炎症基础提供新的希望。

原文链接：Steinberg GR, Valvano CM, De Nardo W, Watt MJ. Integrative Metabolism in MASLD and MASH: Pathophysiology and Emerging Mechanisms. J Hepatol. Published online March 1, 2025. doi:10.1016/j.jhep.2025.02.033

（来源：《国际肝病》编辑部）

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