编者按：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）与肥胖症的防治，正从单一病因治疗向精准评估、多靶点干预和系统化调控转变。本期专栏遴选6项研究，从无创评估与预后分层、创新药物研发、微生态调控及天然产物等方面，展现“肥肝并治”的最新研究进展。

在无创评估与预后分方面，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）消退指数在预测组织学MASH消退方面显著优于FAST评分，为治疗应答的无创监测提供了更可靠的工具；基于NHANES队列的研究则揭示心血管-肾脏-代谢综合征人群中脂肪肝指数与死亡风险的关联呈显著糖代谢依赖性，凸显分层评估的重要性。在创新药物研发方面，GLP-1R-GIPR-PPARα/γ/δ五重激动剂通过肠促胰素与PPAR通路协同作用，在肥胖及糖尿病小鼠中展现出优于现有药物的代谢调控效能，为多靶点整合治疗开辟了新方向。在微生态调控与天然产物方面，发育迟缓儿童粪便移植研究证实早期肠道菌群异常可通过肠-肝轴增加远期代谢易感性，强调生命早期微生态干预的重要性；罗汉果水提物通过抑制肝脏脂质从头合成、激活Nrf2抗氧化通路及重塑肠道菌群发挥综合保肝作用；柴胡活性组分则通过恢复NR1D1介导的脂质与胆汁酸昼夜代谢节律，从时间药理学角度为中药防治MASLD提供了新机制阐释。

本期研究表明，“肥肝并治”需融合精准评估、多靶点干预与全生命周期管理等理念，为构建个体化、系统化的代谢性肝病诊疗策略提供了有力支撑。

王晓忠

新疆维吾尔自治区中医医院

硕士，主任医师，教授，博士生导师，第三批全国老中医药专家学术经验继承人、乐德行全国名中医传承工作室及全国名老中医药专家传承工作室建设项目负责人、2023年自治区“天山英才-领军人才”。

现任新疆维吾尔自治区中医医院党委委员、副院长，兼任新疆中西医结合学会肝病专业委员会主任委员，中华医学会感染学会新疆学会副主任委员，新疆维吾尔自治区免疫学会感染病/肝病专业委员会副主任委员，中华中医药学会肝胆病分会常委，北京亚太肝病联盟新疆联盟理事长，中国中西医结合学会委员，中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会分会委员，世界中医药学会联合会消化专业委员会委员，中国研究型医院学会肝病专业委员会脂肪肝和酒精肝专业学组成员，同时担任《肝博士》副总编辑，《中国肝脏病杂志（电子版）》副主编，《实用肝脏病杂志》《新疆医科大学学报》编委，《临床肝胆病杂志》《新疆中医药》等期刊审稿专家。

作为负责人主持“天山英才”医药卫生高层次人才培养计划项目1项，自治区重点研发专项子项1项，国家自然科学基金项目1项，国家中医药管理局业务建设专项课题1项，自治区自然基金项目1项，参与国家自然科学基金项目4项，国家“十一五”支撑项目1项。发表论文150余篇。获得四川省医学科学技术奖三等奖、成都市医学科学技术三等奖、新疆维吾尔自治区科学进步奖二等奖。

01

Head-to-head comparison of MASH resolution index versus FAST for noninvasive prediction of resolution of MASH on biopsy

MASH消退指数与FAST评分无创预测肝活检证实代谢相关脂肪性肝炎消退的头对头比较

Loomba R, Daniel PCN, Amangurbanova M, et al. Head-to-head comparison of MASH resolution index versus FAST for noninvasive prediction of resolution of MASH on biopsy[J]. Hepatology,2026,83(4):907-914. doi:10.1097/HEP.0000000000001396

已有研究证实，MASH消退指数（MASHResInd）及瞬时弹性成像-天冬氨酸氨基转移酶（FAST）评分可无创预测组织学层面MASH的消退状态。本研究旨在头对头比较MASH消退指数与FAST评分对MASH消退的诊断准确度。

本前瞻性研究共纳入160例受试者（女性占比64%），均来自佩戈扎非明随机多中心临床试验，经肝活检确诊为MASH且合并2期或3期肝纤维化。受试者分别接受佩戈扎非明或安慰剂干预，并在间隔24周的两个时间点同步完成肝活检、磁共振质子密度脂肪分数检测及振动控制瞬时弹性成像检查。研究主要终点为判定MASH消退且肝纤维化无进展。采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估诊断模型效能，并通过DeLong检验进行组间比较。受试者中位年龄为56.0（IQR：49.0~62.0）岁，中位体质指数为36.5（IQR：32.2~40.4）kg/m²。

在识别MASH消退且肝纤维化无恶化这一结局上，MASH消退指数诊断效能显著优于FAST评分（AUC：0.83，95% CI：0.75~0.91 vs. 0.65，95% CI：0.55~0.75，P=0.001）。采用确诊判定标准时，MASH消退指数与FAST评分预测MASH消退的阳性预测值分别为29%、26%；采用排除判定标准时，二者阴性预测值分别为100%、94%。

在无创预测MASH消退方面，MASH消退指数的整体效能优于FAST评分。该研究结果可为临床实践及相关临床试验开展提供参考价值。

点 评

MASH作为代谢性疾病谱中进展为肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌的关键环节，其治疗应答的精准评估是当前临床与科研领域的核心需求。肝活检作为MASH诊断与疗效评估的“金标准”，受其有创性、取样误差及患者接受度低等限制，难以实现治疗过程中的动态监测，因此无创评估体系的构建成为MASH管理的重要突破口。近年来，MASHResInd、FAST评分等无创模型相继被提出，但其在治疗应答评估中的头对头比较研究仍较为匮乏。该研究以佩戈扎非明临床试验队列的MASH合并显著肝纤维化患者为研究对象，前瞻性比较两种无创模型对组织学MASH消退且肝纤维化无进展状态的诊断效能，为MASH治疗应答的无创评估提供了高质量的循证证据。

该研究设计具有鲜明的针对性与严谨性：研究纳入经肝活检确诊的MASH合并2期或3期肝纤维化患者，该人群为MASH疾病进展的高风险群体，也是新药临床试验与临床干预的核心目标人群，研究结果对真实世界临床实践具有参考价值。同时，研究以随机对照临床试验队列数据为基础，干预措施标准、随访流程规范，有效降低了混杂因素对结局评估的影响，保障了研究结果的可靠性。研究以“MASH消退且肝纤维化无进展”为主要终点，这一复合结局契合当前MASH治疗的核心目标——不仅需实现脂肪性肝炎的组织学改善，更需阻断肝纤维化进展，该复合结局是国内外指南公认的治疗应答判定标准，使研究结论与临床实践需求契合。此外，研究同步采用肝活检、磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）、振动控制瞬时弹性成像（VCTE）等多模态检查，实现了无创指标与组织学金标准的对照；通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）及DeLong检验等方法学工具，全面评估两种模型的诊断效能差异，统计分析方法规范，结论可信度高。

研究核心结果揭示了两种无创模型在MASH治疗应答评估中的效能差异：在识别MASH消退且肝纤维化无恶化的结局上，MASH消退指数的AUC达0.83，显著优于FAST评分的0.65，提示其整体诊断效能更优。这一差异的背后，与两种模型的构建逻辑密切相关：FAST评分以肝脏硬度值（LSM）、脂肪衰减值（CAP）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）为核心指标，主要反映肝纤维化程度与脂肪变水平，对炎症、气球样变等MASH核心病理特征的动态变化反映不足；而MASH消退指数作为针对性构建的应答评估模型，更全面整合了与MASH病理消退相关的代谢、生化及影像学指标，更贴合治疗过程中组织学改善的动态变化特征。研究中两种模型的预测值差异也为临床应用提供了明确方向：MASH消退指数的阴性预测值达100%，提示其在排除MASH消退无应答人群中具有极高的可靠性，可作为治疗过程中“排除无应答”的首选工具，避免不必要的肝活检；而FAST评分虽整体效能稍逊，但其阴性预测值也达94%，在资源有限的场景下仍可作为初步筛查工具。同时，两种模型的阳性预测值均偏低（26%~29%），提示无创模型目前仍无法替代肝活检作为“确诊应答”的依据，对于无创评估提示可能应答的患者，仍需肝活检确认组织学改善，这也体现了当前无创评估体系的局限性。

该研究为优化MASH治疗应答评估路径提供了重要依据，也为MASH新药临床试验设计提供了新方向。未来可结合代谢组学、蛋白质组学等多组学技术，整合更多与MASH炎症、纤维化消退相关的特异性生物标志物，构建更精准的评估模型；同时开展多中心、大样本的外部验证研究，明确模型在不同人群中的应用价值。尽管目前无创模型仍无法完全替代肝活检，但随着精准医学技术的发展，基于多模态指标的无创评估体系将不断完善，为实现MASH的个体化治疗与全程管理提供更有力的支撑。该研究结果为临床实践及相关临床试验开展提供了重要参考价值，也为MASH无创评估提供了新证据。

02

Hepatic metabolic burden and all-cause mortality across glucose metabolism statuses in a cardiovascular-kidney-metabolic syndrome population: insights from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)

心血管-肾脏-代谢综合征人群不同糖代谢状态下肝脏代谢负荷与全因死亡率的关联：基于美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的研究

Liu T, Dai Q. Hepatic metabolic burden and all-cause mortality across glucose metabolism statuses in a cardiovascular-kidney-metabolic syndrome population: insights from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)[J]. Cardiovasc Diabetol, Published online April 9, 2026. doi:10.1186/s12933-026-03159-3

肝脏代谢负荷是心脏代谢风险的重要组成部分。在按糖代谢状态分层的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征人群中，依托脂肪肝指数（FLI）评估的肝脏代谢负荷与全因死亡率的关联，目前尚未得到充分阐释。为此，本研究旨在评估CKM综合征成年人群中，不同糖代谢状态下脂肪肝指数与全因死亡率的相关性。

研究数据来源于1999-2018年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）。依据美国心脏协会/美国糖尿病协会（AHA/ADA）标准纳入CKM综合征成年受试者，并按糖代谢状态分为正常血糖、糖尿病前期及糖尿病三组。采用脂肪肝指数评估肝脏代谢负荷，运用加权多因素Cox比例风险模型与限制性立方样条（RCS）分析，探究不同糖代谢状态下脂肪肝指数与全因死亡率的关联。此外，开展脂肪肝指数分层（FLI≥60对比FLI＜60）与血糖分类的联合分析，并进行多项敏感性分析。

研究共纳入19 107例CKM综合征受试者（加权样本量105 007 226人），中位随访9.42年期间共发生2 482例死亡。经多因素校正后，正常血糖及糖尿病前期人群中，未发现脂肪肝指数与全因死亡率存在稳健的独立关联。而在糖尿病人群中，多因素Cox回归及限制性立方样条分析均显示，脂肪肝指数升高与死亡风险增加显著相关，且二者呈J型非线性剂量-反应关系。联合分析进一步证实，糖代谢异常人群中脂肪肝指数升高会使死亡风险进行性上升，其中合并糖尿病且FLI≥60的个体死亡风险最高。多项敏感性分析验证了主研究结果具有稳健性。

在CKM综合征疾病谱中，脂肪肝指数升高与糖尿病人群全因死亡风险升高呈J型关联；但在正常血糖及糖尿病前期人群中，脂肪肝指数与全因死亡率无显著相关性。该研究提示，CKM人群中脂肪肝指数与死亡风险的关联随血糖状态不同存在差异，也凸显解读肝脏相关代谢标志物时，需充分考量个体糖代谢背景的重要性。

点 评

肝脏代谢异常作为心脏代谢整体风险的关键构成要素，在心血管-肾脏-代谢综合征群体的长期预后评估中占据重要地位。当前临床对于不同糖代谢水平下，以脂肪肝指数量化的肝脏代谢负荷和远期全因死亡风险之间的内在关联，仍缺乏系统且清晰的循证依据，相关分层化研究较为欠缺。该研究立足大样本人群队列数据，聚焦心血管-肾脏-代谢综合征成年人群，依据糖代谢水平进行科学分层，系统性探究脂肪肝指数与全因死亡率的关联性，选题贴合代谢性疾病共病诊疗热点，具备较强的临床现实意义与流行病学研究价值。

该研究依托权威全国代表性人群数据库开展回顾性队列分析，样本来源可靠、基线人群覆盖面广，纳入样本量充足，随访周期充足，死亡终点事件数据完整，整体研究基线资料扎实。研究严格参照诊疗标准界定研究人群与分组标准，分组方式合理，精准划分正常血糖、糖尿病前期及糖尿病三类人群，分层逻辑契合临床代谢疾病分型特点。研究选用脂肪肝指数便捷量化肝脏代谢负荷，研究指标简易易得、临床实用性强，同时灵活运用加权多因素Cox风险回归模型、限制性立方样条曲线等成熟统计学方法，既明确独立相关性，又精准拟合二者剂量反应关系，辅以分层联合分析与多重敏感性分析，有效排除混杂因素干扰，研究方法规范严谨，结果可信度较高。

该研究得出的差异化关联结论极具临床指导价值，明确证实在心血管-肾脏-代谢综合征人群中，脂肪肝指数对远期死亡风险的预测作用存在明显糖代谢状态异质性。在血糖正常及糖尿病前期人群中，脂肪肝指数并未表现出与全因死亡风险独立相关的临床价值，而在合并糖尿病的人群中，脂肪肝指数升高可显著增加全因死亡风险，且二者呈现典型J型非线性关联，合并糖尿病同时伴高水平脂肪肝指数人群远期死亡风险最为突出。该结果清晰阐释了肝脏代谢负荷不良预后作用的人群特异性。

此项研究进一步完善了心脏代谢综合征人群预后风险评估体系，解读肝脏代谢相关评估指标时，必须结合患者糖代谢基础状态综合判定，不可一概而论。研究结论可为临床开展心血管-肾脏-代谢综合征人群分层风险管控、制定个体化干预策略提供全新流行病学依据，也为合并糖尿病的代谢综合征患者优先开展肝脏代谢状态筛查、早期强化综合代谢干预筑牢数据支撑。同时该研究也为后续开展前瞻性干预研究、探索不同糖代谢人群肝脏代谢靶点防治策略指明研究方向，对推动代谢性共病一体化全程管理具有重要的参考与借鉴意义。

潘小平

浙江中医药大学

浙江中医药大学教授，硕士研究生导师，师从传染病学家李兰娟院士。

担任中国中西医结合学会肝病委员、中华医学会感染病分会人工肝与肝衰竭委员、中华中医药学会感染病委员、浙江省数理医学会感染病副主任委员、浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治常务委员、浙江医学会肝病委员、浙江省中西医结合学会肝病委员、《中西医结合肝病杂志》编委等。

主要从事中西医结合肝病、肿瘤、肝衰竭与再生的基础与临床研究工作。参与或主持完成国家传染病重大专项、“863”项目、国家自然科学基金、省自然科学基金等课题。获浙江省科学技术进步奖一等奖、国家科学技术进步奖一等奖以及发明专利10余项。在国内外专业期刊发表论文50余篇，副主编高等教育本科规划教材1部，参编教材及专著10余部。

03

GLP-1R-GIPR-PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice

GLP‑1R‑GIPR‑PPARα/γ/δ五重激动剂可纠正小鼠肥胖与糖尿病

Liskiewicz D, Novikoff A, Khalil A, et al. GLP-1R-GIPR-PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice[J]. Nature, Published online April 29, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10427-5

当前用于改善肥胖相关代谢紊乱的有效药物不断涌现。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体双重激动剂可有效治疗肥胖及2型糖尿病；Lanifibranor是作用于细胞核的PPARα、PPARγ、PPARδ小分子三重激动剂，目前已进入代谢相关脂肪性肝炎的Ⅲ期临床试验阶段。

为进一步提升GLP-1R-GIPR双重激动剂的代谢治疗效果，本研究研发了一种单分子五重激动剂。该分子可靶向递送至表达GLP-1R和GIPR的细胞中，兼具GLP-1R-GIPR双重激动剂的减重、降糖作用以及Lanifibranor的胰岛素增敏与抗炎活性。

体外实验结果显示，GLP-1-GIP-Lanifibranor在肠促胰素受体信号传导方面与GLP-1-GIP无明显差异，且对离体小鼠胰岛的胰岛素分泌刺激效应相当。但在体内研究中，GLP-1-GIP-Lanifibranor疗效优于GLP‑1R‑GIPR双重激动剂及司美格鲁肽；其可通过肠促胰素通路与PPAR通路的协同作用，进一步降低肥胖和胰岛素抵抗小鼠的体重、摄食量并改善高血糖状态。

若通过基因干预或药物抑制GLP-1R、GIPR或PPARδ，GLP-1-GIP-Lanifibranor的代谢调控作用会显著减弱；在饮食诱导肥胖的双肠促胰素受体敲除小鼠模型中，该药物则完全丧失作用。综上表明，GLP-1-GIP-Lanifibranor在肥胖与糖尿病的治疗领域具备重要潜在应用价值。

点 评

肥胖和糖尿病已经成为全球性的公共健康问题。近年来，GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）、GIP和GLP-1受体双重激动剂（如替尔泊肽）等新型肠促胰岛素药物在肥胖和糖尿病治疗中引起了广泛关注。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是一类核激素受体超家族蛋白，PPARs激活可改善肝脏脂质和胆固醇代谢，同时减少肝纤维化和促炎细胞因子的表达。2026年4月29日，慕尼黑亥姆霍兹糖尿病与肥胖研究所Timo D. Müller在Nature杂志发表了“GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice”，明确了GLP‑1R–GIPR–PPARα/γ/δ五重激动剂可改善小鼠肥胖与糖尿病。这种五重激动剂，除了含GLP-1R和GIPR激动剂之外，还包含一种名为拉尼非诺（lanifibranor）的分子，它能够激活三种不同的PPARα/δ/γ三种亚型，这些受体均参与能量调节，lanifibranor可改善肝纤维化和MASH。

该研究显示，GLP-1-GIP-lanifibranor与GLP-1-GIP在肠促胰岛素受体信号传导方面没有差异，在离体小鼠胰岛中表现出相同的胰岛素分泌刺激。在体内，GLP-1-GIP-lanifibranor优于GLP-1R-GIPR共激动作用，通过协同肠促胰岛素和PPAR作用，进一步降低肥胖和胰岛素抵抗小鼠的体重、食物摄入量和高血糖。GLP-1-GIP-lanifibranor的代谢作用在GLP-1R、GIPR或PPARδ受到抑制的小鼠中被减弱，而在双肠促胰岛素受体敲除的小鼠中则不存在。GLP-1-GIP-lanifibranor尽管不能透过血脑屏障，在特定脑区可引起蛋白质谱变化和神经元激活，它比双激动剂更强地抑制食欲、促进能量消耗。

该研究首次成功构建GLP‑1R–GIPR–PPARα/γ/δ五重激动剂，实现减轻体重、降低食物摄入量、降低血糖等协同作用，治疗效果显著优于其他临床药物，为肥胖与糖尿病提供更安全有效的治疗新策略。

04

Human fecal transplantation from stunted children promotes metabolic dysfunction in mice fed with a high-fat and high-fructose corn syrup diet

发育迟缓儿童粪便移植可诱发高脂高果葡糖浆喂养小鼠的代谢功能障碍

Valdez-Palomares F, Noriega LG, Reyes-Romo D, et al. Human fecal transplantation from stunted children promotes metabolic dysfunction in mice fed with a high-fat and high-fructose corn syrup diet[J]. Gut Microbes, 2026;18(1):2651984. doi:10.1080/19490976.2026.2651984

儿童发育迟缓是由营养不良与感染所致的生长发育障碍，以年龄别身高偏低为特征，全球学龄儿童发育迟缓患病率达48%~56%，且与后期体重增长异常及慢性疾病发生密切相关。营养不良儿童若长期处于高热量饮食环境中，其肠道菌群可能升高肥胖发病风险。本研究旨在探讨发育迟缓儿童肠道菌群在致肥胖环境暴露下，是否会增加机体肥胖易感性。

研究选取墨西哥低收入人群队列中各6名健康学龄儿童与发育迟缓学龄儿童，收集混合粪便样本进行粪便微生物群移植（FMT）。选用8周龄雄性C57BL/6小鼠，经聚乙二醇（PEG）肠道清洁后，每周灌胃进行FMT，持续4周；随后分别给予对照饮食或高脂高果葡糖浆饮食（HFFr，含15%的55型高果糖玉米糖浆）喂养15周。

研究通过体成分检测、间接测热法、口服糖耐量试验、胰岛素耐量试验及内脏脂肪组织组织学分析评估代谢表型；采用16S rRNA基因V3-V4高变区测序分析菌群结构，并利用PICRUSt2预测菌群功能潜能。

结果显示，移植发育迟缓儿童粪便菌群的小鼠，更易发生饮食诱导性肥胖、内脏脂肪组织肥大及胰岛素抵抗；而移植健康儿童粪便菌群可提升小鼠能量消耗、促进内脏脂肪组织增生，对饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗起到保护作用。

健康儿童粪便移植组小鼠肠道持续富集阿克曼氏菌属、副拟杆菌属；发育迟缓儿童粪便移植组则富集变形菌门、韦荣球菌属、脱硫弧菌科及双歧杆菌属。菌群-表型关联分析显示，阿克曼氏菌属与副拟杆菌属和空腹血糖、体重、脂肪量呈负相关，与餐后呼吸交换率、摄氧量及瘦体重呈正相关。

综上，在致肥胖饮食环境下，移植发育迟缓儿童粪便菌群的小鼠肥胖及代谢异常风险显著升高；而健康儿童粪便移植可赋予机体代谢韧性，以阿克曼氏菌属、副拟杆菌属等菌群丰度升高为特征，可提升能量消耗、改善糖代谢并维持良好脂肪组织结构。

点 评

全球约有2亿学龄儿童营养不良，发育迟缓是儿童持续营养不良的可量化身体指标。儿童期发育迟缓是全球最普遍的营养不良形式，据估计全世界有48%~56%的学龄儿童存在发育迟缓，儿童期发育迟缓与后期体重增长异常及慢性疾病发生密切相关。然而，发育迟缓儿童肠道菌群在致肥胖环境暴露下，是否会增加机体肥胖、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗的易感性？2026年4月2日，Gut Microbes在线发表了“Human fecal transplantation from stunted children promotes metabolic dysfunction in mice fed with a high-fat and high-fructose corn syrup diet”，明确了发育迟缓儿童粪便移植可诱发高脂高果葡糖浆喂养小鼠的代谢功能障碍，更易发生饮食诱导性肥胖、内脏脂肪组织肥大及胰岛素抵抗。

该研究分别选取墨西哥人群队列中各6名健康学龄儿童与发育迟缓学龄儿童的粪便样本，每周对聚乙二醇肠道清洁后C57BL/6小鼠灌胃，进行FMT；随后分别给予对照饮食或高脂高果葡糖浆饮食喂养。通过分析评估代谢表型，采用16SrRNA测序分析菌群结构，并预测菌群功能潜能。该研究结果显示，移植发育迟缓儿童粪便菌群的小鼠，更易发生饮食诱导性肥胖与胰岛素抵抗；移植健康儿童粪便菌群可提升小鼠能量消耗、促进内脏脂肪组织增生，对饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗起到保护作用。健康儿童粪便移植组小鼠肠道持续富集阿克曼氏菌属等；发育迟缓儿童粪便移植组则富集变形菌门、双歧杆菌属等。菌群-表型关联分析显示，阿克曼氏菌属与副拟杆菌属和空腹血糖、体重、脂肪量呈负相关，与餐后呼吸交换率、摄氧量及瘦体重呈正相关。

该研究是第一次在人源化菌群相关（human microbiota-associated, HMA）小鼠模型中探索发育迟缓儿童的肠道微生物群是否会增加其成年后发生肥胖的易感性的研究。发育迟缓的FMT受体小鼠在肥胖环境有利的情况下，对肥胖、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗的易感性增加。相反，健康的FMT通过增加脂肪组织中的V̇O2（氧气消耗量）和EE（能量消耗）来保护小鼠免受饮食引起的体重增加和肥胖样代谢表型的影响，提示健康儿童FMT具有一定临床意义和科学价值。

刘素彤

河南中医药大学第一附属医院

中医内科学博士，博士后，硕士生导师。第九届中国科协青年人才托举工程项目入选者。

担任河南省中医药学会脾胃肝胆病分会委员，河南省康复医学会名老中医传承创新分会委员。现任功能检查与治疗室（实验室）副主任。主持国家自然科学青年基金1项，博士后基金1项，省级课题3项，参与省级以上课题12项，发表论文36篇，发明专利1项，获河南省教育厅科技成果奖一等奖1项。

05

Aqueous Extract of Siraitia grosvenorii Alleviates MAFLD by Modulating Metabolism and Maintaining Gut Homeostasis in High-Fat Diet Fed Mice

罗汉果水提物通过调节代谢、维持肠道稳态，改善高脂饮食喂养小鼠的MAFLD

Li H, Zhao Z, Ding Y, et al. Aqueous Extract of Siraitia grosvenorii Alleviates MAFLD by Modulating Metabolism and Maintaining Gut Homeostasis in High-Fat Diet Fed Mice[J]. Foods, 2026,15(7):1241. Published 2026 Apr 5. doi:10.3390/foods15071241

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球患病率最高的慢性肝病，其发病机制复杂，目前尚无获批的特异性治疗药物。罗汉果是应用广泛的药食同源植物，但其对MAFLD的干预疗效及潜在作用机制仍尚不明确。本研究旨在探究罗汉果水提物（AESG）对MAFLD的保护作用及潜在机制。

采用UHPLC-LTQ-Orbitrap-MS分析，初步鉴定出罗汉果水提物中38种活性成分，其中四环三萜皂苷占比最高。

在高脂饮食诱导的MAFLD小鼠模型中，罗汉果水提物可显著抑制小鼠体重增长，降低血浆总胆固醇（T-CHO）与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；模型组肝脏甘油三酯（TG）含量为0.0141 mmol/g，低剂量罗汉果水提物组降至0.0063 mmol/g，降幅达55.00%。同时，该提取物可降低血浆谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST），显著改善肝细胞脂肪变性。

此外，罗汉果水提物可逆转高脂饮食引发的肠道菌群紊乱，富集阿克曼菌属等有益菌，抑制瘤胃球菌属等有害菌。

在游离脂肪酸（FFA）刺激的HepG2肝细胞模型中，罗汉果水提物可通过下调脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）的表达，抑制脂质从头合成；同时激活Nrf2/HO-1/SIRT1信号通路，增强细胞抗氧化能力，进而减轻脂质蓄积与氧化应激损伤。

综上，罗汉果水提物可通过抑制脂质合成、改善氧化应激、调节肠道菌群失衡，发挥改善MAFLD的作用。本研究表明，罗汉果有望成为预防MAFLD及用于其辅助治疗的优质天然膳食干预原料。

点 评

具有悠久药食同源历史的天然产物在治疗MAFLD等代谢疾病展现出巨大潜力。罗汉果作为我国传统的药食两用资源，民间常以水浸泡或煎煮代茶饮，传统上用于防治肺热燥咳、咽喉肿痛等症。现代药理学研究表明，罗汉果具有调节脂质代谢、抗肥胖、改善胰岛素抵抗、抗炎和抗氧化等多种生物活性，而这些恰恰是MAFLD的核心病理特征。与合成药物相比，罗汉果水提物是一个多成分的复杂体系，可能通过多通路、多靶点调节MAFLD，从而实现综合治疗效果。此外，罗汉果的安全性良好，长期使用未见毒性报道，为其临床转化提供了有力支持。

本研究系统探讨了罗汉果水提物（AESG）对MAFLD的改善作用及其机制。通过高脂饮食诱导的MAFLD小鼠模型和游离脂肪酸刺激的HepG2细胞模型，研究结果显示：（1）AESG能显著抑制小鼠体重增长，降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，并将肝脏甘油三酯含量从模型组的0.0141 mmol/g降至低剂量组的0.0063 mmol/g；（2）AESG还能改善肝功能指标（ALT、AST），减轻肝细胞脂肪变性；（3）通过调节肠道菌群平衡（富集阿克曼菌属等有益菌、抑制瘤胃球菌等有害菌）来维护肠道稳态；（4）在细胞层面，AESG通过下调脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）来抑制脂肪从头合成，同时激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶1（HO-1）/去乙酰化酶1（SIRT1）通路来增强抗氧化能力，从而减轻脂质积累和氧化应激。这些发现支持罗汉果作为一种有前景的天然膳食干预手段，用于MAFLD的预防和辅助治疗。

AESG能够从调节全身脂质代谢、减轻肝脏脂肪沉积、保护肝功能以及对抗氧化应激等多个维度，综合性地干预MAFLD的病理进程。本研究另一个极具临床转化潜力的发现是AESG对肠道菌群的显著调节作用。研究证实，高脂饮食会严重破坏肠道菌群的多样性和结构，导致有益菌减少、有害菌增多，而AESG干预能够有效逆转这一“菌群失调”状态。特别值得关注的是，AESG特异性增加了阿克曼氏菌属（Akkermansia）的丰度，这种菌被公认为维护肠道屏障功能和全身代谢健康的关键菌。同时，AESG还促进了产短链脂肪酸的粪杆菌属（Faecalibaculum）等有益菌的生长。通过计算肠道微生物健康指数和失调指数，研究进一步量化证实，AESG能从整体上恢复肠道微生态的健康与稳定。这一发现揭示了AESG通过“肠-肝轴”发挥作用的潜在机制：即通过重塑肠道菌群结构，改善肠道屏障功能，减少内毒素入血，从而减轻肝脏的炎症反应和代谢负担。这为MAFLD的治疗提供了一个全新的、基于调节肠道微生态的非药物干预策略，具有重要的临床应用前景。

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Bupleuri Radix ameliorates MASLD induced by high-fat diet and circadian disruption in rats: Involvement of the NR1D1-SREBF1/CYP7A1 circadian-metabolic axis

柴胡通过调控NR1D1‑SREBF1/CYP7A1昼夜‑代谢轴改善高脂饮食合并昼夜节律紊乱诱导的大鼠代谢相关脂肪性肝病

Wang S, Bai S, Zhou T, et al. Bupleuri Radix ameliorates MASLD induced by high-fat diet and circadian disruption in rats: Involvement of the NR1D1-SREBF1/CYP7A1 circadian-metabolic axis[J]. J Ethnopharmacol, Published online April 30, 2026. doi:10.1016/j.jep.2026.121770

MASLD与昼夜节律紊乱（CRD）密切相关。生物钟能够调控机体代谢稳态，但偶联脂质代谢与胆汁酸代谢的节律信号调控机制目前尚不明确。柴胡是临床常用于肝胆疾病治疗的传统中药，具有疏肝功效；但其活性组分能否调控MASLD发病过程中的昼夜‑代谢偶联机制，迄今尚未阐明。

本研究旨在评价柴胡对高脂饮食联合昼夜节律紊乱诱导的大鼠MASLD的保护作用，并通过多组学整合分析探究其潜在作用机制。

采用高脂饮食喂养联合昼夜节律紊乱干预，建立大鼠MASLD模型；给予不同极性柴胡组分灌胃干预，持续6周。设置双环醇、褪黑素作为阳性对照。检测血清生化指标、行为学检测、肝脏组织病理、肝脏代谢组学、转录组学及靶向胆汁酸谱分析；并在昼夜授时时间点ZT05、ZT17采用实时荧光定量PCR检测节律基因的昼夜表达节律。

不同极性柴胡组分均可不同程度改善高脂饮食合并昼夜节律紊乱诱导的MASLD病理表型；其中低极性柴胡组分BR-L对褪黑素、皮质酮等昼夜节律相关激素紊乱的调控效果尤为显著。多组学整合分析显示，BR-L可重塑甘油磷脂代谢与胆汁酸稳态，核心调控枢纽为NR1D1‑SREBF1‑CYP7A1昼夜‑代谢调控轴。BR-L可恢复Nr1d1基因的节律性振荡表达，并同步下游脂质及胆汁酸代谢基因的昼夜表达节律。相关性分析进一步证实，Nr1d1是衔接昼夜节律调控与代谢调控的关键靶点。

柴胡活性组分对高脂饮食合并昼夜节律紊乱诱导的MASLD具有明确保护作用；其中BR-L可能通过恢复NR1D1介导的脂质与胆汁酸代谢节律协同平衡发挥药效。本研究从时间药理学角度，为柴胡在代谢性肝病中的民族药理应用提供了新的理论依据。

点 评

昼夜节律紊乱是加剧MASLD的重要驱动因素。不规律的进食模式和睡眠障碍等昼夜节律紊乱，会扰乱脂质和胆汁酸的代谢，破坏肠-肝稳态，从而加速疾病进展。因此，靶向“昼夜节律-代谢”这一交叉界面，已成为治疗MASLD极具前景的新策略。肝脏作为核心代谢器官，其约15%的转录组呈现节律性表达，核心时钟基因（如NR1D1）协调着脂肪生成、脂肪酸氧化和胆汁酸合成等主要代谢通路。NR1D1是一个关键的转录抑制因子，它节律性地调控着脂肪生成调节因子SREBF1和胆汁酸合成的限速酶CYP7A1的表达。已有研究分别报道了NR1D1对SREBF1和CYP7A1的独立调控作用。

本研究成功建立了高脂饮食联合昼夜节律紊乱诱导的大鼠MASLD模型。与正常饮食组相比，模型组大鼠表现出显著的体重增加、肝脏和附睾脂肪质量升高，并出现焦虑样行为（旷场实验中穿越和站立次数减少）。给予不同极性的柴胡提取物（BR）（BR-L、BR-M、BR-H）以及阳性对照药双环醇（BIC）和褪黑素（MT）干预6周，结果显示：（1）BR提取物均能不同程度地减轻体重、肝脏和脂肪质量，并改善焦虑样行为，其中BR-L在恢复运动能力方面效果相对更优。（2）组织病理学分析进一步证实，BR各组分能有效改善模型大鼠肝脏的脂肪变性、气球样变和纤维化，减轻附睾脂肪组织的肥大，并修复回肠黏膜损伤，其中BR-L和BR-M对脂肪细胞形态的改善效果较好。（3）基于药效学比较，研究者选取效果最佳的BR-L进行机制探索。BR-L显著逆转了模型大鼠肝脏中17种差异代谢物中10种的异常变化，主要涉及苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成、甘油磷脂代谢和初级胆汁酸生物合成等通路。（4）靶向胆汁酸谱分析表明，BR-L能纠正模型大鼠盲肠内容物中结合/非结合胆汁酸、初级/次级胆汁酸的比例失衡。（5）肝脏转录组学与网络分析联合揭示，BR-L的作用与一个以核受体亚家族1组D成员1（NR1D1）为核心的昼夜节律-代谢调控轴密切相关。（6）RT-qPCR验证发现，BR-L能部分恢复模型大鼠肝脏中核心时钟基因（如Nr1d1、Per2、Cry1、Bmal1）、脂质代谢基因（如Srebf1、Scd1）和胆汁酸合成基因（如Cyp7a1）在昼夜节律时间点ZT05和ZT17的节律性表达，并改善肠肝循环相关基因的表达。相关性分析进一步证实了NR1D1与这些代谢基因在昼夜节律调控下的动态耦合关系。

BR-L通过重塑以NR1D1为中心的昼夜节律-代谢转录网络，协调脂质和胆汁酸代谢，从而改善高脂饮食联合昼夜节律紊乱诱导的MASLD。这一发现，不仅为柴胡治疗脂肪肝提供了新的科学依据，更重要的是，它提出了一种全新的治疗思路：通过调节生物钟来治疗代谢性疾病。这或许意味着，未来我们治疗脂肪肝，不仅要关注“吃什么”，更要关注“什么时候吃”以及“睡得好不好”。这项研究也为传统中药的现代化研究提供了一个绝佳的范例，即通过多组学技术，从“生物钟-代谢”这一全新视角，揭示其复杂的作用机制。