甲状腺激素受体β（THR-β）作为治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）的关键靶点，近年来备受关注。全球首个针对该靶点的药物resmetirom已成功获批上市，为MASH患者提供了新的治疗选择。与此同时，另一款THR-β靶向药物VK-2809在II期临床试验中展现出更为显著的疗效，为该领域的研究注入了新的活力。

VK-2809作为一种前体药物，其作用机制依赖于细胞色素P450（CYP）氧化酶在肝脏中的催化作用，进而转化为活性代谢物MB07344以发挥药效。然而，CYP酶系统的个体差异及潜在的药物相互作用可能影响VK-2809的疗效与安全性。鉴于此，柯君医药创新性地设计并合成了基于MB07344结构的新型前体药物CG-0416。CG-0416通过酯酶介导的快速水解过程实现生物活化，不仅显著增强了肝脏靶向性，还有效规避了CYP酶代谢相关的不良反应，为MASH治疗提供了更为安全、高效的策略。

值得注意的是，肥胖作为多种代谢相关性疾病的核心诱因，其治疗策略的优化一直是临床研究的重点。当前，以胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为核心的单靶点或多靶点药物在减重治疗中占据主导地位。然而，现有GLP-1RA疗法普遍面临肌肉流失的副作用，且给药方式多局限于皮下注射，患者依从性受限。针对上述痛点，柯君医药提出了一种创新性的治疗思路：通过联合激活THR-β与GLP-1R通路，探索二者在脂肪代谢与肌量保护中的协同作用机制。5月9日，在荷兰阿姆斯特丹隆重召开的2025年欧洲肝病研究学会（EASL）年会上，柯君医药展示了该项研究的主要研究成果（大会编号：Poster # FRI-447），并引起了广泛关注。

主要研究成果

体外细胞活性实验表明，CG-0416的THR-β激活水平相较VK-2809提高了15倍。大鼠口服药代动力学研究显示，CG-0416活性代谢产物(MB07344)具有更好的肝脏富集能力，预示其具有更高的安全窗口。

在高胆固醇血症小鼠模型中，CG-0416比resmetirom疗效更佳（1.5 mg/kg），具体体现在：

1）血浆中总胆固醇下降水平: 87.1% vs. 21.3%;

2）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低水平：69.5% vs. 16.6%。

对比VK-2809也具有更优疗效（0.3 mg/kg），具体体现在：

1）血浆中总胆固醇下降水平: 55.0% vs. 45.9%;

2）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低水平：52.0% vs. 47.4%。

在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，口服CG-0416联合semaglutide治疗对比semaglutide单药治疗28天，小鼠各项生理指标改善，具体体现在：

1）体重降低：40.1% vs. 24.2%;

2) 体脂比例：19.4% vs. 33.0%;

3) 肌肉比例：59.0% vs. 47.3%;

4) 平均每kg脂肪流失伴随的肌肉流失比例: 0.25 vs. 0.5;

5) 血浆总胆固醇水平下降：119% vs. 49%;

6）肝脏甘油三脂下降：96% vs. 77%;

7）血糖耐受改善程度: 183% vs. 138%。

研究结论

在单药治疗模型中，CG-0416展现出较resmetirom以及II期临床的VK-2809更优异的体外活性，体内代谢分布，以及体内药效水平。在治疗肥胖的小鼠模型中，CG-0416联合semaglutide能显著提升semaglutide的药效水平，在减重疗效、代谢综合改善及临床应用便利性方面展现出显著优势，具有同GLP-1RA联用的巨大潜力。

小 结

当前，以GLP-1RA为代表的减重药物在临床应用中仍面临疗效局限性及未满足的临床需求。这项研究通过整合THR-β与GLP-1R双通路调控策略，结合新型前体药物设计与口服制剂开发，为代谢性疾病的综合治疗提供了全新的理论依据与技术路径。未来研究将进一步验证该策略的临床疗效与安全性，以期推动肥胖及相关代谢性疾病治疗模式的革新。

原文链接：Gongxin He, Xiubo Tang, Jia Meng, et al. A novel THR-β agonist / GLP-1RA combination treatment reduces more weight and improves lean muscle preservation. EASL 2025 Poster # FRI-447

（来源：《国际肝病》编辑部）

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