编者按

5月7日-10日，2025年欧洲肝病学会（EASL）年会在“风车之国”荷兰召开。本次大会捷报频传，武汉大学夏宇尘教授团队大放异彩，多项研究成果聚焦乙肝及相关肝癌领域，从不同角度为攻克这一难题提供了全新思路和方法，在国际舞台上发出了响亮的“中国声音”。在乙肝治愈研究方面，团队破解cccDNA“消失之谜”，发现金属依赖性胞浆DNA核酸酶CDN可降解共价闭合环状DNA（cccDNA），为乙肝功能性治愈提供新靶点。针对乙肝相关肝癌，团队构建多功能溶瘤病毒，融合多项前沿技术，通过多模型验证其显著抗肿瘤效果，为肝癌治疗开辟新路径。此外，团队还突破物种壁垒，发现猫肝细胞能天然支持乙型肝炎病毒（HBV）复制，具备成为新型HBV研究宿主模型的潜力，可用于药物筛选等研究。这些成果意义重大，从不同角度推动了乙肝及相关疾病研究的发展，值得科研人员深入关注，有望为全球乙肝防治事业带来新的希望。

研究一
破解cccDNA“消失之谜”，探寻HBV治愈新思路
（大会摘要号：OS-025）

cccDNA——HBV治愈之路上的“堡垒”

慢性HBV感染的根本难点在于病毒cccDNA的长期存在。cccDNA作为病毒在细胞核内的稳定共价闭环结构，是病毒复制的模板，也是阻碍彻底清除HBV的核心原因。近年来研究发现，HBV感染细胞在分裂时可能会导致cccDNA数量下降，但其分子机制始终未明。

夏宇尘团队提出一个大胆假设：在有丝分裂过程中，核膜破裂使得cccDNA暴露于胞浆，从而被胞浆中的核酸酶降解。这一假设若得以验证，不仅可加深我们对cccDNA命运的理解，还可能开启通过诱导“受控分裂+特异降解”的HBV治愈策略。

模拟分裂，追踪cccDNA“去向”

研究团队在体外构建了HBV感染模型和HBVcircle（cccDNA模拟体）系统，通过细胞传代诱导分裂，并使用分子检测手段动态监测cccDNA水平。结果发现，无论是天然cccDNA还是HBVcircle，在细胞分裂后均显著下降，而当细胞周期被药物阻断后，这一丢失现象明显逆转，提示其与有丝分裂过程密切相关。

接下来，研究者将HBVcircle暴露于细胞核提取物与胞浆提取物中，仅后者可导致其降解，进一步验证了胞浆中存在特异性cccDNA降解活性。

锁定“元凶”：金属依赖性胞浆DNA核酸酶

为了深入解析这一降解过程，团队对胞浆降解活性进行了酶学特性分析。实验表明，该活性依赖金属离子，受蛋白酶K、热处理、EDTA/EGTA及核酸酶抑制剂影响，表明其属于金属离子依赖的蛋白质类核酸酶。

通过液相色谱-质谱联用技术（LC-MS），研究者初步鉴定出9种候选核酸酶，随后结合siRNA筛选，精准锁定其中一种胞浆DNA核酸酶（Cytoplasmic DNA Nuclease, CDN）为关键酶。CRISPR-Cas9敲除该基因后，HBV感染细胞在分裂过程中cccDNA的丢失现象得到显著“拯救”。

更具说服力的是，纯化的CDN蛋白在体外可剂量依赖性降解HBVcircle；将其与核定位信号（NLS）融合后过表达于感染细胞中，也可显著降低cccDNA水平，证明其具备直接靶向清除cccDNA的功能。

机制发现向临床靶点转化迈出关键一步

该研究不仅首次明确了HBV感染细胞中cccDNA在分裂期丢失的具体分子机制，也为未来HBV功能性治愈提供了全新干预靶点。通过诱导CDN进入细胞核，或激活其表达并配合细胞周期调控，有望在不引起严重副作用的前提下实现选择性cccDNA清除。

夏宇尘教授

“我们团队长期以来围绕cccDNA的降解和调控开展工作，相关成果在Science、Gastroenterology、Journal of Hepatology、Hepatology、PNAS等期刊发表。我们最新的研究提示，通过利用细胞自身机制进行cccDNA的‘内源性降解’，或将成为治愈性药物研发肝的新方向。”

研究二
多功能溶瘤病毒为乙肝相关肝癌治疗提供新路径
（大会摘要号：THU-063）

三效合一：溶瘤病毒+治疗性疫苗+免疫调控

HBV相关HCC是我国最常见的原发性肝癌类型，病情复杂、预后不良、治疗手段有限。夏宇尘教授团队此次提出的创新策略，融合了三大前沿技术：溶瘤病毒疗法、HBV治疗性疫苗和免疫因子调控。

研究人员以基因改造的重组水疱性口炎病毒（rVSV）为载体，分别插入了HBsAg抗原基因和超级激动型白细胞介素15（IL-15）融合蛋白基因，成功构建出多功能病毒载体——rVSVM51R-S-mIL15-Ra。该病毒一方面在靶向并裂解肿瘤细胞的同时，释放HBsAg诱导HBV特异性免疫应答；另一方面，IL-15/IL-15Rα融合蛋白的表达进一步激活和扩增T细胞、NK细胞等抗肿瘤效应细胞，增强免疫杀伤力。

多模型验证：动物实验证实协同抗肿瘤机制

该研究通过小鼠异种移植模型和原位HCC模型系统验证了病毒的抗肿瘤效果。数据显示，rVSVM51R-S-mIL15-Ra在促进肿瘤细胞裂解的基础上，显著增强了免疫细胞的浸润和功能活化，抗肿瘤效果优于仅表达IL-15或HBsAg的单一病毒。

单细胞RNA测序进一步揭示了其机制：rVSVM51R-S-mIL15-Ra处理后的肿瘤组织中，抗原递呈型巨噬细胞、Th1型CD4+ T细胞、记忆性CD4+ T细胞和效应性CD8+ T细胞均显著增加，提示肿瘤微环境由“冷”向“热”转化。

通过免疫细胞耗竭实验，研究人员明确了巨噬细胞、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞在病毒介导的抗肿瘤作用中的关键地位，为进一步优化组合治疗提供了理论基础。

拓展至临床：人源化病毒在人源化小鼠中同样有效

为评估该病毒的临床转化潜力，研究团队还构建了表达人源IL-15/IL15Rα融合蛋白的病毒rVSVM51R-S-hIL15-Ra，并在带有人源免疫系统的小鼠模型中进行验证。结果显示，病毒在该模型中依然保持了良好的抗肿瘤活性，说明其具有良好的跨物种适应性和临床开发前景。

展望：为HBV相关HCC带来治疗新曙光

这项研究首次将溶瘤病毒、HBV治疗性疫苗和IL-15免疫增强策略有机整合，提供了一种治疗HBV相关HCC的全新模式。既靶向病毒，又激活免疫，同时改变肿瘤微环境，真正实现“多点打击、协同杀瘤”。

夏宇尘教授

“该策略目前正准备推向临床研究，未来可进一步与抗PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂联合使用，亦可能扩展至其他病毒相关或免疫抑制型肿瘤，为癌症治疗带来更多可能。”

研究三
突破物种壁垒：猫或成HBV研究新型宿主模型
（大会摘要号：FRI-227）

HBV研究长期受限于“物种孤岛”

HBV只感染人类和黑猩猩，这一高度物种特异性严重制约了HBV相关基础机制和新药研发的进展。目前常用的动物模型（如人源化小鼠或猕猴）成本高、操作复杂、伦理限制大，尚难广泛推广。因此，寻找新的、更易获得的HBV感受宿主成为领域内亟需攻克的难题。

猫，意外“上榜”：系统筛查揭示新潜能

夏宇尘团队创新性地建立了一套跨物种的体外感染评估体系，对包括猴、猪、猫、山羊、牛、狗、兔、豚鼠和仓鼠在内的多种哺乳动物的原代肝细胞进行了HBV感受性分析。

结果显示，这些细胞均具备将人工合成的松弛环状DNA（rcDNA）修复为共价闭合环状DNA（cccDNA）的能力，提示其可作为研究HBV早期生命周期的工具。其中，猴、猪和猫的肝细胞在外源表达人源HBV受体NTCP（human NTCP）后，能够支持HBV的复制，且该过程可被HBV入侵抑制剂Myrcludex B有效阻断。

更令人惊喜的是，未经改造的猫原代肝细胞在体外可直接感染HBV，表现出典型的病毒复制特征，包括时间依赖性分泌HBsAg和HBeAg、cccDNA形成以及HBV RNA转录活跃。这表明，猫肝细胞具备天然支持HBV生命周期多个关键环节的能力。

“三药联测”：猫肝细胞具备抗病毒药物筛选潜力

研究团队还在感染的猫肝细胞中测试了三种代表性抗病毒药物：Myrcludex B（病毒入侵抑制剂）、恩替卡韦（核苷类似物）和Poly IC（免疫激活剂），结果均观察到显著抑制效果。这不仅验证了猫肝细胞对HBV复制的敏感性，也说明其可用于未来抗HBV药物的体外评价体系，具备转化潜力。

展望：为HBV基础与转化研究提供新支点

本研究首次系统评估了多种哺乳动物对HBV的感受性，尤其发现猫作为潜在新型HBV模型动物的独特价值。在模型构建、病毒复制研究及药物筛选方面，猫原代肝细胞均显示出良好的适用性。结合猫的生物学特征（如易饲养、伦理接受度高、免疫系统与人类相似度较高等），未来有望发展为可操作性强、成本可控的HBV感染研究新平台。

夏宇尘教授

“建立理想的HBV感染模型是攻克慢性乙肝与HBV相关肝癌的关键瓶颈。猫模型的探索或将开启HBV研究新的篇章，为疫苗优化、新药开发乃至治愈策略提供强力支撑。”

夏宇尘 教授

武汉大学泰康医学院（基础医学院）

武汉大学泰康医学院（基础医学院）教授、副院长，医学病毒学研究所所长，国家海外高层次人才计划入选者。2005年于武汉大学生物技术专业本科毕业后，分别在中科院武汉病毒所和慕尼黑工业大学获得硕士和博士学位，其后在美国国立卫生研究院完成博士后研究。长期从事病毒性肝炎相关研究，在乙肝病毒实验模型的建立、病毒宿主相互作用机制和新型抗病毒治疗手段上做了一系列的工作。主要研究成果在Science、Gastroenterology、Journal of Hepatology、PNAS、Hepatology、Nature Metabolism、Plos Pathogens、Journal of Virology等期刊发表，多篇入选ESI高被引论文。现为国际乙肝基金会新兴学者科学与医学顾问委员会（Hepatitis B Foundation’s emerging scholars Science and Medical Advisory Board，eSAMB）委员、中华医学会医学病毒学分会委员、中国研究型医院学会病毒肿瘤学专业委员会常委、中国微生物学会病毒学专业委员会青年委员。担任Archives of Virology副主编，Virologica Sinica、Virology Journal、BMC Medicine编辑，Infectious Diseases & Immunity青年编委，Science、Gastroenterology、Gut、Hepatology、Journal of Hepatology、eLIFE、Plos Pathogens等杂志审稿人。

（来源：《国际肝病》编辑部）

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。