编者按

当科研人遇上“便便的秘密”，会发生什么神奇反应？中国香港大学玛丽医院张嘉盛教授团队用一场“跨界寻宝”给出了答案——他们化身肠道微生物侦探，在恩格列净治疗MASLD的药物迷局中，发现了“菌”队作战的新线索！凭借这项研究，张嘉盛教授斩获APASL 2025 BEIJING Young Investigator Award（APASL青年研究者奖）。

他们不仅脑洞大开地假设肠道微生物是药物疗效的隐藏开关，更化身细节控手把手教患者收集样本。谁说科学要板起面孔？这群后浪用实力证明：实验室里也能玩出“养成系”科研的热血感！他们的发现或将让医生手握“菌相算命卡”，为脂肪肝患者定制未来疗法新地图。

破译菌群密钥

代谢功能失调相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction – associated steatotic liver disease, MASLD）是一种常见的慢性肝病，其成因是体内代谢功能紊乱导致肝脏内甘油三酯异常堆积。该疾病已成为全球慢性肝病和肝脏相关死亡的主要诱因，全球患病率高达近1/3。肠道微生物群具备多种功能，比如调节食物代谢、维持能量平衡、稳固肠道屏障、抑制病原菌定植以及塑造黏膜和全身免疫反应等，借此帮助宿主维持健康状态。肠道微生物群一旦发生改变，其代谢网络也会随之变化，这有可能打破生理平衡，最终引发肠道和全身性疾病。而MASLD的病情发展，通常会伴随着肠道微生物群的失调。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium – glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）是一类新型口服降糖药，在代谢综合征领域也备受关注。多项临床试验证实，SGLT2i可以改善MASLD，具体表现为降低肝酶水平，减轻脂肪变性及炎症，而且这些效应独立于血糖控制或体重减轻之外。近年来，大量研究发现恩格列净这类SGLT2i药物具有调节肠道微生物群的作用，并在多种疾病中展现出保护效果。因此，张嘉盛教授团队大胆假设，在MASLD患者接受SGLT2i治疗期间，肠道微生物群可能发挥着重要作用。

为验证这一假设，该研究选取了无糖尿病的MASLD患者作为研究对象，测定其基线肠道微生物群数据，并评估其在以每天10毫克的剂量服用恩格列净一年后，肝脏脂肪含量（MRI–PDFF）的改善情况。这是首个探究肠道微生物群与MASLD药物疗效关系的研究。研究团队希望通过对比分析，发现肠道微生物群组成与治疗反应之间的关联，从而为MASLD患者的个性化治疗提供全新策略。研究结果显示，肠道微生物群落和代谢途径之间的相互作用可能解释了恩格列净的治疗反应。肠道微生物群会产生包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸和氨基酸等各类代谢产物，这些代谢产物能够影响多种代谢途径，进而潜在地影响MASLD的发展进程。

该研究中遇到的困难包括后勤问题，例如后续病人的跟进随访、与其他部门（例如药品和安慰剂制造商、药房、实验室）的合作协调。除此以外，研究团队也对患者的粪便收集指导和饮食问卷调查方面花费了大量时间。团队不仅在现场演示了如何使用特定管子收集粪便样本，还准备了说明书和配套工具，如手套、马桶纸等以方便参与者正确采集粪便样本并归还。另一困难是资金分配，特别是分析样本的部分。DNA提取、DNA测序和代谢物分析的成本非常昂贵。张嘉盛教授及其研究团队除了需要积极寻找其他资金来源外，还必须谨慎分配资金的使用。

该研究为MASLD的治疗提供了新视角。肠道微生物群通过产生短链脂肪酸等代谢物，以及参与多种代谢途径，与MAFLD的发生和发展密切相关。这些微生物和代谢途径可能为MAFLD的治疗提供新的策略和目标。比如，医生可以通过检测患者的肠道微生物群特征，来预测恩格列净的疗效，从而制定个性化的治疗方案；今后还可以探索使用粪便微生物标志物来预测MASLD其他已批准药物的效果；肠道微生物群可能成为未来MASLD药物研发中的重要考虑因素，有助于发现新的治疗靶点和优化治疗方案。

患者启发研究灵感

张嘉盛教授表示，许多重大发现都源于某个关键节点——可能是某篇论文的启发，或是与患者的深度对话。当被问及研究过程中是否存在一个让其突然意识到“这条路走对了”的瞬间时，他回忆道：

我曾在门诊接触过许多MASLD患者，并有充分机会与患者进行深度对话。患者们向我透露了自身的无奈和无助。尽管他们积极锻炼身体、控制饮食，可病情依旧未见明显好转。当然，也有部分患者通过改变生活方式成功减轻了体重，但效果并不持久。这一状况令我深感困扰，我决心寻找方法攻克这一难题。因此，该团队萌生了开展这项研究的想法。这是首个探索肠道微生物群与MASLD药物疗效的研究。该团队期望借助对比分析，探寻肠道微生物群组成与治疗反应之间的关联，从而为MASLD患者的个性化治疗提供新策略。

荣誉激励未来探索

在获知自己荣获APASL 2025青年研究者奖时，张嘉盛教授坦言，自己内心感到非常高兴。他非常感恩该研究成果可以帮助更多MASLD患者。他提到，能在亚太地区规模最大的肝病学术会议上让自己的研究得到众多专家认可，他深感荣幸。他强调，这不仅是对其个人科研工作的肯定，更是对整个团队所做贡献的认可。该研究成果的实现依托于团队成员的共同努力，每位参与者的贡献都不可或缺。

张嘉盛教授指出，该奖项对他而言不仅是一份荣誉，更是一股强大的动力，激励他在科研道路上不断前行。他认为，做科研不仅是为了发表文章，更重要的是要让研究成果在临床实践中得以应用，真正地造福患者。在未来的科研工作中，其研究团队将把该奖项作为新起点，带着这份鞭策和鼓励，努力为MASLD患者做出更多贡献。

研究者简介

张嘉盛 教授

中国香港大学玛丽医院

医学博士，肠胃肝脏科专科医生，现为香港大学内科学系肠胃肝脏科临床副教授，香港玛丽医院的名誉顾问医生，以及香港大学深圳医院的名誉顾问医生。他也是英国爱丁堡皇家内科医学院院士及英国格拉斯哥皇家内科医学院院士。他于2016年以第一名的成绩获得公共卫生硕士学位和Professor Anthony Hedley Prize in Public Health，并于2020 年以第一名的成绩获得医学博士学位和Sir Patrick Manson Gold Medal。张教授的研究领域为胃肠及肝胆胰肿瘤流行病学及预防、幽门螺杆菌感染、肝病（包括乙型肝炎病毒、脂肪肝、肝硬化、肝癌）和肠道菌群。自 2016 年以来，张教授已发表了多于 165 篇顶尖国际同行评审期刊文章（H指数 42，论文累计引用次数多于7600次），其中第一或通讯作者的文章包括Gastroenterology（影响因子26.3）、Gut（影响因子23.1）、Cancer Communications （影响因子20.1）、Diabetes Care（影响因子14.8）、Hepatology（影响因子13）、Clinical and Molecular Hepatology（影响因子14）、Canadian Medical Association Journal（影响因子12.3）、Liver Cancer（影响因子11.6）、Journal of the National Cancer Institute（影响因子9.9）。除此之外，张教授也被受邀到国际和本地会议和机构发表演讲（包括口头全体会议）共58次。他目前担任PLOS 、One Scientific Reports的编委，也受邀担任The Lancet、Journal of Hepatology、Gastroenterology、Gut、Cancer Communications、eClinicalMedicine、Clinical Gastroenterology & Hepatology、Helicobacter等21种国际期刊的审稿人。

张教授于 2023 年获选年亚太消化周（Asian Pacific Digestive Week）APDWF-JGHF (Asia Pacific Digestive Week Federation-Journal of Gastroenterology and Hepatology Foundation) 新兴领袖。他还获颁2025 年亚太肝病研究医学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver) 青年研究员奖、2021 年欧洲消化疾病周（United European Gastroenterology Week）国家学者奖、2017 年亚太消化周（Asia Pacific Digestive Week）APDWF-JGHG 青年研究员奖第一名，2024、2022及2019年欧洲消化疾病周（United European Gastroenterology Week）口头摘要演讲旅游经费奖、香港内科医学院青年研究员杰出研究论文奖（2018 年金奖，2019 年、2020 年和 2021 年）、香港大学学院杰出研究成果奖（2018、2019、2020和2021年），香港大学学院知识交流奖（2018年），香港大学医学研究会议最佳摘要奖（2018 年、2019 年、2020 年、2021 年、 2022 年和2023年）以及多个其他在本地和海外会议上发表摘要的奖项。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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