万谟彬 教授
海军军医大学第一附属医院感染科
2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（新版指南）对慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的适应证、治疗药物选择以及特殊人群抗病毒治疗等均有更新。
扩大抗病毒治疗的适应证
新版指南关于CHB的治疗目标与AASLD、APASL和EASL等国际指南[2-4]一致，继续强调最大限度地长期抑制HBV复制，防止疾病进展，包括延缓和减少向肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌（HCC）及死亡的发展，改善生活质量和延长生存时间[1]。
HBV DNA定量水平是抗病毒治疗适应证及疗效判断的重要指标，抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答，可显著控制肝硬化进展和降低HCC发生风险。HBV DNA水平与HCC风险显著相关。我国台湾REVEAL前瞻性队列研究[5]对3653名未经治疗的30-65岁CHB患者平均随访11.4年，患者的HCC发生风险随基线时的血清HBV DNA水平升高而增加。我国香港一项回顾性队列研究[6]表明，抗病毒治疗的CHB患者获得完全病毒学应答，可以显著降低HCC和肝脏相关死亡风险。韩国一项回顾性队列研究[7]也表明，CHB初治患者获得完全病毒学应答，可以显著降低HCC发生率。
希腊一项研究[8]对CHB患者进行组织学检查表明，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高且HBV DNA <2000 IU/mL者有62%符合治疗指征。韩国一项研究[9]对12486例CHB患者观察9年的结果表明，血清ALT水平与肝脏相关死亡率呈正相关，男性和女性中预测肝脏相关死亡的ALT最佳切点值分别为>34 U/L和>30 U/L，与ALT< 20 U/L者相比，ALT为40-80 U/L[1-2倍正常值上限（1-2×ULN）]患者的肝脏相关死亡风险明显升高。因此，低病毒血症但ALT持续轻度升高的患者仍然存在疾病进展风险，应该积极考虑抗病毒治疗。
西欧一项对HBsAg阳性代偿期肝硬化患者进行的随访队列研究[10]表明，HBV DNA阳性患者发生失代偿肝硬化和死亡的风险显著高于HBV DNA阴性者。韩国一项CHB代偿期肝硬化患者回顾性队列研究[11]表明，与HBV DNA检测不出者相比，低病毒血症（HBV DNA<2000 IU/mL）患者的HCC风险显著增加，抗病毒治疗可以降低HCC风险。韩国另外一项研究[12]表明，HBsAg阳性失代偿期肝硬化患者及时治疗组不需要肝移植的5年生存率显著高于未治疗组（59.7%对比46.0%，P=0.007）。对于血清HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期肝硬化患者，新版指南建议抗病毒治疗[1]。
我国几项研究[13-16]表明，ALT正常的CHB患者存在显著肝纤维化的比例约为20%，随年龄增长，显著组织学病变的风险增加。韩国一项研究[17]纳入HBeAg阳性且HBV DNA≥2.0×105 IU/mL的无肝硬化初治患者，未接受治疗的ALT正常患者的HCC发病率及死亡/肝移植率显著高于接受治疗的ALT≥2×ULN者。
新版指南强调对患者进行动态评估，决定是否需要启动抗病毒治疗，明显扩大了抗病毒治疗的适应证[1]（图）。
图 慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图
TAF被推荐为慢乙肝治疗一线用药
与国际指南一致，强效安全的丙酚替诺福韦（TAF）被新版指南推荐为抗病毒治疗一线用药[1]。TAF靶向肝脏，血浆半衰期延长，血浆稳定性更高，肝细胞内的替诺福韦浓度更高[18,19]。
3期临床研究[20,21]中，总共1118例HBeAg阳性或阴性CHB患者纳入144周时的分析，包括TAF组866例和富马酸替诺福韦酯（TDF）组252例患者，TAF组的耐药率为0，病毒学控制率与TDF组无显著性差异，ALT复常率显著高于TDF组。在肾脏和骨骼安全性方面优于TDF组，TAF对估算的肾小球滤过率（eGFR）、视黄醇结合蛋白和β2微球蛋白/肌酐比值等肾小管标志物以及髋关节和脊柱骨密度（BMD）的影响较小。因此，CHB患者应用TAF治疗144周，可以持续强效抑制HBV复制，并且为“0”耐药，安全性优于TDF。
新版指南推荐TAF作为多种特殊人群的抗病毒治疗药物[1]，包括化学治疗和免疫抑制剂治疗患者、进展期肝病或肝硬化患儿（≥12岁）、慢性肾病（已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，建议改为ETV或TAF）、合并HCV或HIV感染、肝衰竭、HCC和肝移植患者等。
明确应答不佳患者的治疗方案
关于完全病毒学应答的定义，2019年我国专家共识[22]要求HBV DNA< 20 IU/mL，而EASL和AASLD等国际指南[2,4]要求HBV DNA< 10 IU/mL。CHB患者，特别是肝硬化患者经过抗病毒治疗后，如果仍然有低水平病毒血症，则发生疾病进展和HCC的风险显著增加[7]。
我国香港一项回顾性队列研究[23]纳入446例恩替卡韦（ETV）治疗的CHB患者，治疗12个月应答不佳者继续原方案治疗，3年累积病毒学抑制率仅为57.5%。一项荟萃分析[24]纳入5项研究，涉及408例对ETV应答不佳的CHB患者，212例换用TDF治疗，196例换用TDF+ETV联合治疗，治疗48周时，在病毒学抑制、ALT复常和血清学应答率方面，TDF单药治疗组和联合治疗组均无显著性差异。
新版指南进一步明确核苷（酸）类似物（NA）应答不佳者的治疗时机与方案[1]：CHB患者治疗48周，或者CHB肝硬化患者治疗24周时，若HBV DNA> 2×103 IU/mL，排除依从性和检测误差后，可调整NA治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）（C2）。
重视患者的肾功能监测
HBV感染患者存在肾功能损伤的风险[25,26]，HBV感染诱导免疫反应，导致肾脏损伤和肾功能障碍；随年龄增长，eGFR下降；糖尿病、高血压、代谢综合征等合并症均为肾脏损伤高风险因素；一些药物具有肾毒性。肾小管蛋白和尿酶测定可作为判断肾小管功能的指标，包括β2-微球蛋白、α1-微球蛋白、视黄醇结合蛋白和乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶等。
新版指南[1]重视患者肾功能的监测，保障用药安全。当ETV和TDF用于肌酐清除率<50 mL/min的患者时，均需调整剂量；TAF用于肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者时，无推荐剂量，其余情况均无需调整剂量[1]。
一项多中心随机双盲3期临床研究[27]纳入应用TDF治疗≥48周，达到HBV DNA检测不出≥12周的CHB患者，与继续TDF治疗者相比，由TDF转换为TAF治疗48周时，患者的肌酐清除率和肾小管功能指标明显改善。
总之，新版指南扩大了抗病毒治疗的适应证，如果患者病毒载量可测（HBV DNA>20 IU/ml），ALT大于ULN（40 IU/L），就应该积极考虑抗病毒治疗，尤其是对于年龄大于30岁者，更应该积极考虑抗病毒治疗，可以降低疾病进展风险，病毒载量越低越好，我国要求达到HBV DNA< 20 IU/mL，而国际指南要求的检测下限更低（< 10 IU/mL）。
TAF可以持续强效抑制HBV复制，治疗144周时为“0”耐药，在肾脏和骨骼等安全性方面，优于TDF，作为最新被纳入指南的强效抗病毒药物，不仅被推荐为初治人群的一线选择，也是经治人群和其他多个特殊人群的一线推荐方案，现已被纳入国家医保目录，可望使更多CHB患者受益。
参考文献（上下滑动可查看）
1.中华医学会感染病学分会中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）. 中华肝脏病杂志. 2019; 27(12): 938-961.
2.Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology. 2018; 67(4):1560-1599.
3.Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int. 2016; 10(1): 1-98.
4.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.J Hepatol. 2017; 67(2): 370-398.
5.Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006; 295(1): 65-73.
6.Yip TC, Wong GL, Chan HL, et al. HBsAg seroclearance further reduces hepatocellular carcinoma risk after complete viral suppression with nucleos(t)ide analogues. J Hepatol. 2019; 70(3): 361-370.
7.Kim JH, Sinn DH, Kang W, et al. Low-level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment. Hepatology. 2017; 66(2): 335-343.
8.Papatheodoridis GV, Manesis EK, Manolakopoulos S, et al. Is there a meaningful serum hepatitis B virus DNA cutoff level for therapeutic decisions in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virus infection? Hepatology. 2008; 48(5): 1451-9.
9.Shim JJ, Kim JW, Oh CH, et al. Serum alanine aminotransferase level and liver-related mortality in patients with chronic hepatitis B: A large national cohort study. Liver Int. 2018; 38(10):1751-1759.
10.Fattovich G, Pantalena M, Zagni I, et al. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am J Gastroenterol. 2002; 97(11): 2886-95.
11.Sinn DH, Lee J, Goo J, et al. Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus-infected compensated cirrhosis patients with low viral load. Hepatology. 2015; 62(3): 694-701.
12.Jang JW, Choi JY, Kim YS, et al. Long-term effect of antiviral therapy on disease course after decompensation in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis. Hepatology. 2015; 61(6): 1809-20.
13.Wang H, Xue L, Yan R, et al. Comparison of histologic characteristics of Chinese chronic hepatitis B patients with persistently normal or mildly elevated ALT. PLoS One. 2013; 8(11): e80585.
14.Gong X, Yang J, Tang J, et al. A Mechanistic Assessment of the Discordance between Normal Serum Alanine Aminotransferase Levels and Altered Liver Histology in Chronic Hepatitis B. PLoS One. 2015; 10(7): e0134532.
15.Wang H, Ru GQ, Yan R, et al. Histologic Disease in Chinese Chronic Hepatitis B Patients With Low Viral Loads and Persistently Normal Alanine Aminotransferase Levels. J Clin Gastroenterol. 2016; 50(9): 790-6.
16.Gui HL, Wang H, Yang YH, et al. Significant histopathology in Chinese chronic hepatitis B patients with persistently high-normal alanine aminotransferase. J Viral Hepat. 2010; 17 Suppl 1: 44-50.
17.Kim GA, Lim YS, Han S, et al. High risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B. Gut. 2018; 67(5): 945-952.
18.Lee WA, He GX, Eisenberg E, et al. Selective intracellular activation of a novel prodrug of the human immunodeficiency virus reverse transcriptase inhibitor tenofovir leads to preferential distribution and accumulation in lymphatic tissue. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49(5): 1898-906.
19.Ruane PJ, DeJesus E, Berger D, et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013; 63(4): 449-55.
20.Chan HL, Fung S, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1(3): 185-195.
21.Buti M, Gane E, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1(3): 196-206.
22.中华医学会肝病学分会肝炎学组 中华肝脏病杂志. 非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识. 中华肝脏病杂志. 2019; 27(5): 343-346.
23.Wong GL, Wong VW, Chan HY, et al. Undetectable HBV DNA at month 12 of entecavir treatment predicts maintained viral suppression and HBeAg-seroconversion in chronic hepatitis B patients at 3 years. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 35(11): 1326-35.
24.Chen J, Zhao SS, Liu XX, et al. Comparison of the Efficacy of Tenofovir Versus Tenofovir plus Entecavir in the Treatment of Chronic Hepatitis B in Patients With Poor Efficacy of Entecavir: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Ther. 2017; 39(9): 1870-1880.
25.中华医学会肝病学分会. 伴有肾脏损伤及其高危风险的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗专家共识. 临床肝胆病杂志. 2016; 32(12): 2242-2247.
26.赵倩, 商小波, 赵彩彦. 乙型肝炎病毒感染与肾功能损伤. 中华临床感染病杂志. 2016; 9(1): 75-81.
27.Lampertico P, Buti M, Fung S, et al. Switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide in virologically suppressed patients with chronic hepatitis B: a randomised, double-blind, phase 3, multicentre non-inferiority study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb 20. [Epub ahead of print]
