编者按

胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度高，肝转移是其临床治疗的核心难点，也是导致患者预后极差的关键原因，线粒体代谢重编程与肿瘤微环境重塑在肿瘤转移中的调控作用备受关注，但二者如何协同驱动胰腺癌肝转移的具体机制仍未明晰。一项发表于Gut的研究聚焦线粒体内膜蛋白MTFP1，整合全基因组筛选、多组学分析、体内外功能验证等前沿技术展开系统研究，深度解析其在胰腺癌肝转移中的作用及调控规律。研究不仅为理解胰腺癌代谢-免疫交互调控的分子网络提供了新视角，还挖掘出潜在的生物标志物与治疗靶点，提出了极具转化前景的联合治疗策略，为破解胰腺癌肝转移的临床困境提供了重要的实验依据与全新思路。

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PDAC是恶性程度最高的实体肿瘤之一，约40%的患者确诊时已发生肝转移，即使接受根治性手术，56%的患者仍会出现肝复发。肿瘤转移是一个多步骤复杂过程，涉及肿瘤细胞自身生物学特性改变与肿瘤微环境重塑的动态交互。线粒体作为细胞能量代谢与信号转导的核心，其功能异常与代谢重编程被证实是肿瘤转移的关键驱动因素。PDAC细胞具有“谷氨酰胺成瘾”特征，依赖谷氨酰胺代谢满足增殖与转移所需的能量和生物合成需求，但线粒体代谢重编程如何调控PDAC肝转移及免疫微环境重塑的机制仍不清楚。

近年来研究发现，线粒体动力学失衡可通过代谢重编程影响免疫细胞功能，促进肿瘤转移，但具体调控分子及通路尚未明确。线粒体分裂过程蛋白 1（MTFP1）作为定位于线粒体内膜的蛋白，参与线粒体分裂与稳态调控，其在肿瘤中的作用仅在肝癌、口腔鳞癌中初步报道，在PDAC转移中的功能及机制尚未见研究。

研究者采用全基因组 CRISPR 功能缺失筛选、体内小鼠模型筛选及体外失巢凋亡抵抗细胞筛选，鉴定 PDAC 肝转移定植过程中的关键驱动因子；通过 PDAC 类器官、代谢流分析、单细胞 RNA 测序、空间代谢组学及GST下拉实验，探究MTFP1对PDAC肝转移定植的调控作用并阐明其潜在机制。

研究核心发现

01

MTFP1是PDAC肝转移的关键驱动因子

研究通过体内CRISPR功能缺失筛选、肝转移细胞体外驯化（KPC-cy4细胞系）及失巢凋亡抵抗细胞模型（KPC-AR），联合公共数据库分析，发现MTFP1是唯一在高转移PDAC细胞系及患者肝转移灶中均显著高表达的分子。临床数据显示，MTFP1高表达的PDAC患者5年复发率达73.6%，其中60.7%以肝转移为主要复发部位，总生存率显著低于低表达患者（P＜0.001）。

体内功能验证显示，MTFP1敲低可显著抑制KPC-cy4细胞的肝转移定植能力，肝转移灶数量减少60%以上（P＜0.01）；而MTFP1过表达则显著增强PDAC细胞的肝转移潜力，且该效应在免疫健全小鼠中更为显著（552% vs. 216%），提示MTFP1可能通过调控免疫微环境促进转移。体外实验证实，MTFP1可增强PDAC细胞的失巢凋亡抵抗、迁移侵袭能力及类器官侵袭表型，为转移过程中的细胞存活与定植提供支持。

02

MTFP1通过重塑线粒体网络增强OXPHOS活性

MTFP1作为线粒体分裂相关蛋白，其过表达可诱导PDAC细胞线粒体呈现碎片化分布，减少融合态线粒体比例，促进线粒体向细胞伪足边缘迁移，为转移所需的细胞运动提供局部能量供应。机制上，MTFP1通过其60-78位和11-51位氨基酸残基与ATP合酶α、β、γ亚基（ATP5A1、ATP5B、ATP5O）直接结合，增强ATP合酶亚基的线粒体定位稳定性与复合物组装效率，使ATP合酶活性提升40%以上（P＜0.01）。

Seahorse代谢分析显示，MTFP1过表达显著提高PDAC细胞的氧消耗率（OCR），而对糖酵解水平（ECAR）无显著影响，证实OXPHOS是其主要能量代谢方式。靶向OXPHOS抑制剂S-Gboxin可显著逆转MTFP1介导的肝转移促进效应（P＜0.01），进一步验证线粒体OXPHOS在MTFP1驱动转移中的核心作用。

03

MTFP1激活谷氨酰胺-OXPHOS轴促进代谢重编程

PDAC细胞的“谷氨酰胺成瘾”是其代谢特征之一，研究发现MTFP1过表达可增强PDAC细胞对谷氨酰胺的依赖性。代谢流分析显示，MTFP1过表达细胞中[U-13C5]标记的谷氨酰胺向α-酮戊二酸、柠檬酸等三羧酸循环中间产物的代谢通量显著增加，证实谷氨酰胺是OXPHOS的主要碳源。

机制上，MTFP1介导的线粒体碎片化可升高活性氧（ROS）水平，激活PI3K/AKT/c-MYC信号通路，进而转录上调谷氨酰胺转运体SLC1A5表达。SLC1A5作为MTFP1下游关键效应分子，其敲除可完全逆转MTFP1促进的谷氨酰胺摄取与OXPHOS增强效应。此外，转录因子YY1和c-MYC可直接结合MTFP1启动子区域，驱动其在PDAC细胞中的高表达，形成“YY1/c-MYC-MTFP1-谷氨酰胺-OXPHOS”正反馈循环。

04

MTFP1介导肿瘤与T细胞的谷氨酰胺代谢竞争，重塑免疫抑制微环境

肿瘤微环境中的代谢竞争是免疫抑制的重要机制，研究发现MTFP1过表达可导致PDAC肝转移灶中CD8⁺T细胞浸润比例降低45%（P＜0.01），且T细胞的TNF-α、IFN-γ分泌及增殖能力显著受损。单细胞RNA测序与空间代谢组学证实，MTFP1高表达区域的谷氨酰胺浓度显著降低，CD8⁺T细胞的谷氨酰胺代谢评分下调，提示存在代谢竞争。

体外共培养实验显示，MTFP1过表达的PDAC细胞通过SLC1A5大量摄取谷氨酰胺，导致CD8⁺T细胞内谷胱甘肽（GSH）合成不足，ROS积累引发脂质过氧化，最终诱导T细胞铁死亡。补充外源性谷氨酰胺或使用谷氨酰胺酶抑制剂BPTES可显著恢复CD8⁺T细胞功能，逆转免疫抑制。临床样本分析显示，MTFP1表达水平与CD8⁺T细胞浸润密度呈显著负相关（r=-0.62，P＜0.001），进一步验证代谢竞争的免疫调控作用。

05

MTFP1抑制剂KPT 9274的治疗潜力与联合策略

通过虚拟药物筛选与功能验证，研究发现KPT 9274（ATG-019）可作为MTFP1的特异性抑制剂，其与MTFP1的结合解离常数（KD）为55.337 μM，可显著抑制MTFP1与ATP5A1的相互作用，降低ATP合酶活性与OXPHOS水平。体内实验显示，KPT 9274治疗可使PDAC肝转移灶重量减少68%（P＜0.01），且无明显肝肾功能毒性。

更重要的是，KPT 9274与抗PD-L1抗体联合治疗可产生协同效应，使肝转移抑制率达82%（P＜0.001），显著优于单一治疗组。机制上，KPT 9274可恢复肿瘤微环境中的谷氨酰胺浓度，逆转CD8⁺T细胞耗竭与铁死亡，增强免疫检查点抑制剂的疗效，为临床联合治疗提供了新方案。

结论

本研究首次揭示MTFP1通过线粒体代谢重编程与代谢竞争双重机制驱动PDAC肝转移，阐明了“MTFP1-ATP合酶-OXPHOS”与“MTFP1-SLC1A5-谷氨酰胺竞争”两条核心通路，为理解PDAC转移的代谢-免疫调控网络提供了全新视角。MTFP1作为潜在的生物标志物与治疗靶点，其抑制剂KPT 9274及联合免疫治疗策略为改善PDAC肝转移患者的预后提供了重要实验依据，具有广阔的临床转化前景。未来通过进一步的临床转化研究，有望将该发现应用于PDAC的精准诊疗，为患者带来新的治疗希望。

参考文献：Chen Y, Jin GW, He LH, et al. MTFP1 drives pancreatic cancer liver metastatic colonisation by regulating mitochondrial metabolism reprogramming. Gut. Published online February 20, 2026. doi:10.1136/gutjnl-2025-336323

（来源：《国际肝病》编辑部）

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